The cortico-habenular axis reactivity and anxiety behavior in male and female rats with dopamine or serotonin transporter knockout

脳内では、ドーパミンとセロトニンと呼ばれる2つの化学伝達物質が、運動、気分、そして動物が新しい状況や恐ろしい状況に対してどのように反応するかを制御する主要な調節因子として機能しています。これらの化学物質は、信号を運ぶために神経細胞の間を漂っていますが、そのレベルは精密なバランスに保たれなければなりません。トランスポーターとして知られる特殊なタンパク質は、掃除機のように、役割を果たした後のこれらの化学物質を掃き集め、信号が適切な瞬間に停止するように機能します。これらのトランスポーターが欠損すると、化学物質が細胞間の空間に残り続け、絶え間ない、制御不能なシグナリングの状態を作り出します。科学者たちは、ドーパミン用のトランスポーターを取り除くと極度の過活動につながり、セロトニン用のものを取り除くと不安が高まることを古くから知っていました。しかし、これらの化学的な不均衡がどのように脳の配線を変化させるのか、そしてそれらの変化がオスとメスでどのように異なるのかについては、長らく謎のままでした。不安や運動障害は人間において一般的な状態であり、脳の内部回路がどのように故障するかを知ることは、なぜ治療が一部の人には効果的で、他の人にはそうでないのかを説明する助けとなるため、これらのメカニズムを理解することは極めて重要です。

研究チームは、ドーパミン・トランスポーターまたはセロトニン・トランスポーターのいずれかを持たないように育種されたラットを研究することで、これらの隠れた回路をマッピングしようと試みました。彼らは、脳の深部にある外側被蓋（側坐核付近の構造）と呼ばれる、アーモンド型の小さな構造である外側ハベヌラに焦点を当てました。この領域は一種の感情的なスイッチボード（交換機）として機能し、悪い結果や報酬の喪失に関する情報を受け取り、その後、行動を調整するために脳の他の部分に信号を送ります。科学者たちは、前頭前皮質（計画や意思決定を司る脳の部分）がスイッチボードに信号を送ったときに、そのスイッチボードがどのように反応するかを見たいと考えました。これを行うために、彼らはオスとメスのラットの両方を単純なオープンアリーナ（開かれた空間）に置き、どれだけ探索を行ったか、そしてどれほど不安を感じたかを測定しました。そして、前頭前皮質を刺激している間に、個々のハベヌラの神経細胞の活動を聴取するために微小な電気プローブを使用し、トランスポーターの欠損に応じて脳の電気活動がどのように変化するかをリアルタイムで観察しました。

結果は、これらのトランスポーターの欠如がいかに行動と脳機能を再形成するかを明確に描き出しましたが、驚くべき展開もありました。その影響は、オスとメスで同じではなかったのです。ドーパミン・トランスポーターを欠いたラットは、狂乱的なエネルギーを持って動き、通常のラットよりもはるかに長い距離を移動しました。この過活動はメスにおいて特に激しく、メスのラットはオスよりも大幅に長い距離を走りました。通常は露出しており恐ろしく感じられる場所であるオープンアリーナの中央に置かれると、これらのドーパミン欠乏ラットは中央を避け、中央に入る回数も少なく、滞在時間も短くなりました。この行動は高いレベルの不安を示唆していますが、壁沿いに走るという奇妙で反復的なパターンによって複雑化しており、単に動きのループに陥っているために中央を避けている可能性もあります。対照的に、セロトニン・トランスポーターを欠いたラロットは、通常のラットよりも動きが少なく、不安の兆候も見せましたが、これはメスにおいて特に顕著であり、メスのラットはオスのラットよりもはるかに多くアリーナの中央を避けました。セロトニン・トランスポーターを欠くメスのラットにおけるこの強い性差を伴う不安の発見は、以前の研究ではこのような明確な性差が強調されていなかったため、新しい発見でした。

研究者たちがハベヌラの電気活動に注意を向けると、脳の反応は、どのトランスポーターが欠損しているか、そしてそれがオスのラットかメスのラットかに大きく依存することがわかりました。通常のラットでは、前頭前皮質を刺激すると、ハベヌラの神経細胞の約70パーセントが静まり、残りの30パーセントがより活性化しました。この反応の混合は、2つの異なる経路、すなわち細胞を直接興奮させる経路と、脳内の中継局を介して細胞を抑制する経路から来ていると考えられています。ドーパミン・トランスポーターを欠いたラットでは、このバランスが劇的に変化しましたが、それはメスにおいてのみでした。ドーパミン・トランスポーターを欠くメスのラットでは、前頭前皮質が刺激されると、ほぼすべてのハベヌラニューロンの発火が停止しましたが、オスは通常のラットと同様の混合した反応を示しました。一方、セロトニン・トランスポーターを欠いたラットは、刺激に対するハベヌラニューロンの反応に変化は見られず、その電気的パターンは通常のラットと全く同じでした。

おそらく最も啓示的な発見は、脳の電気活動が動物の不安感とどのように結びついているかでした。通常のメスのラットでは、明確な関連がありました。ハベヌラニューロンの基礎的な発火率が高い個体は、アリーナの中央で過ごす時間が長く、不安が少ないようでした。この関係は、この脳領域における一定レベルの電気活動が、不安を抑制するのに役立っていることを示唆していました。しかし、このつながりはトランスポーターを欠いたラットでは完全に消失しました。オスであれメスであれ、またドーパミン・トランスポーターを欠いているかセロトニン・トランスポーターを欠いているかにかかわらず、ニューロンの発火速度と不安行動との間の結合は壊れていました。研究者たちは、トランスポーターは正常な行動に不可欠である一方で、その欠如が、通常は脳活動を感情状態に結びつけているまさにその回路を混乱させていると結論付けました。これは、これらの条件下では、自身の電気信号を安全または危険という感覚へと翻訳する脳の能力が根本的に変化しており、その変化が動物の性別によって異なって現れることを示唆しています。