The cortico-habenular axis reactivity and anxiety behavior in male and female rats with dopamine or serotonin transporter knockout

In de hersenen fungeren twee chemische boodschappers, dopamine en serotonine, als de primaire regulatoren van beweging, stemming en hoe een dier reageert op nieuwe of enge situaties. Deze chemicaliën zweven tussen zenuwcellen om signalen over te dragen, maar hun niveaus moeten in een nauwkeurige balans worden gehouden. Gespecialiseerde eiwitten, bekend als transporters, werken als stofzuigers die deze chemicaliën opvegen nadat ze hun werk hebben gedaan, om ervoor te zorgen dat het signaal op het juiste moment stopt. Wanneer deze transporters ontbreken, blijven de chemicaliën hangen in de ruimtes tussen de cellen, wat een staat van constante, ongecontroleerde signalering creëert. Wetenschappers weten al lang dat het verwijderen van de transporter voor dopamine leidt tot extreme hyperactiviteit, terwijl het verwijderen van die voor serotonine vaak resulteert in verhoogde angst. Echter, de exacte manier waarop deze chemische wanbalans de bedrading van de hersenen verandert, en of deze veranderingen mannen en vrouwen verschillend beïnvloeden, bleef een mysterie. Het begrijpen van deze mechanismen is cruciaal omdat angst- en bewegingsstoornissen veelvoorkomende menselijke aandoeningen zijn, en weten hoe de interne circuits van de hersenen falen, kan helpen verklaren waarom behandelingen bij sommige mensen wel werken en bij anderen niet.

Een team van onderzoekers zette zich scharpe schijfjes op om deze verborgen circuits in kaart te brengen door ratten te bestuderen die waren gefokt zonder noch de dopamine-transporter, noch de serotonine-transporter. Ze concentreerden zich op een kleine, amandelvormige structuur diep in de hersenen genaamd de laterale habenula. Dit gebied fungeert als een soort emotionele schakelbord, dat informatie ontvangt over slechte uitkomsten of gemiste beloningen en vervolgens andere delen van de hersenen een signaal geeft om het gedrag aan te passen. De wetenschappers wilden zien hoe dit schakelbord reageerde wanneer de prefrontale cortex — het deel van de hersenen dat verantwoordelijk is voor planning en besluitvorming — het een signaal stuurde. Hiervoor testten ze zowel mannelijke als vrouwelijke ratten in een eenvoudig open arena om te meten hoeveel ze verkenden en hoe angstig ze waren. Vervolgens gebruikten ze piepkleine elektrische probes om naar de individuele zenuwcellen in de habenula te luisteren terwijl ze de prefrontale cortex stimuleerden, waardoor ze in realtime konden zien hoe de elektrische activiteit van de hersenen veranderde als reactie op de ontbrekende transporters.

De resultaten schetsen een duidelijk beeld van hoe de afwezigheid van deze transporters het gedrag en de hersenfunctie vormgeeft, maar met een verrassende wending: de effecten waren niet hetzelfde voor mannetjes en vrouwtjes. De ratten die de dopamine-transporter misten, bewogen met een frenetische energie en legden veel grotere afstanden af dan normale ratten. Deze hyperactiviteit was vooral intens bij de vrouwtjes, die aanzienlijk verder renden dan de mannetjes. Wanneer ze in het midden van de open arena werden geplaatst, een plek die normaal gesproken blootgesteld en beangstigend aanvoelt, vermeden deze dopamine-tekortschietende ratten het midden, waardoor ze minder tijd doorbrachten in het midden en er minder vaak in kwamen. Dit gedrag suggereert een hoger niveau van angst, maar het werd gecompliceerd door een vreemd, repetitief patroon van rennen langs de wanden, wat hen de het midden wellicht liet vermijden simpelweg omdat ze vastzaten in een loop van beweging. In contrast hiermee bewogen de ratten die de serotonine-transporter misten minder dan normale ratten en vertoonden ook tekenen van angst, maar dit was bijzonder uitgesproken bij de vrouwtjes, die het midden van de arena veel meer vermeden dan hun mannelijke tegenhangers. Deze bevinding van sterke, geslachtsspecifieke angst bij vrouwtjes die aan serotoninetransporters tekortkomen, was een nieuwe ontdekking, aangezien eerdere studies dergelijke duidelijke verschillen tussen de geslachten niet hadden benadrukt.

Toen de onderzoekers hun aandacht richtten op de elektrische activiteit van de habenula, ontdekten ze dat de respons van de hersenen op stimulatie sterk afhing van welke transporter ontbrak en of de rat een mannetje of een vrouwtje was. Bij normale ratten veroorzaakte het stimuleren van de prefrontale cortex dat ongeveer zeventig procent van de neuronen in de habenula verstomde, terwijl de resterende dertig procent actiever werd. Deze mix van reacties wordt toegeschreven aan twee verschillende paden: één die de cellen direct exciteert en een andere die ze remt via een relaisstation in de hersenen. Bij de ratten die de dopamine-transporter misten, verschoof dit evenwicht drastisch, maar alleen bij de vrouwtjes. In vrouwtjes zonder de dopamine-transporter stopte bijna elke neuron in de habenula met vuren wanneer de prefrontale cortex werd gestimuleerd, terwijl de mannetjes een mix van reacties vertoonden die vergelijkbaar was met normale ratten. De ratten die de serotonine-transporter misten, vertoonden echter geen verandering in hoe hun habenula-neuronen reageerden op stimulatie; hun elektrische patronen leken net zo goed als die van de normale ratten.

Misschien wel de meest onthullende ontdekking was hoe de elektrische activiteit van de hersenen verbonden was met de gevoelens van angst bij het dier. Bij normale vrouwtjes was er een duidelijke link: die met een hogere basislijn-vuursnelheid in hun habenula-neuronen brachten meer tijd door in het midden van de arena en leken minder angstig. Deze relatie suggereerde dat een bepaalde mate van elektrische activiteit in dit hersengebied helpt om angst in toom te houden. Echter, deze link verdween volledig bij de ratten met ontbrekende transporters. Of het nu mannetjes of vrouwtjes waren, en of ze een tekort hadden aan dopamine- of serotoninetransporters, de verbinding tussen hoe snel hun neuronen vuurden en hoe angstig ze handelden, was verbroken. De onderzoekers concludeerden dat hoewel de transporters essentieel zijn voor normaal gedrag, de afwezigheid ervan het zeer eigenlijke circuit verstoort dat normaal gesproken de hersenactiviteit aan de emotionele staat koppelt. Dit suggereert dat in deze condities het vermogen van de hersenen om hun eigen elektrische signalen te vertalen naar een gevoel van veiligheid of gevaar fundamenteel is veranderd, en dat deze verandering verschillend verloopt afhankelijk van het geslacht van het dier.