The cortico-habenular axis reactivity and anxiety behavior in male and female rats with dopamine or serotonin transporter knockout

Dentro do cérebro, duas mensagens químicas chamadas dopamina e serotonina atuam como os principais reguladores do movimento, do humor e de como um animal reage a situações novas ou assustadoras. Essas substâncias químicas flutuam entre as células nervosas para carregar sinais, mas seus níveis devem ser mantidos em um equilíbrio preciso. Proteínas especializadas, conhecidas como transportadores, atuam como aspiradores de pó que varrem essas substâncias após terem feito seu trabalho, garantindo que o sinal pare no momento certo. Quando esses transportadores estão ausentes, as substâncias químicas permanecem nos espaços entre as células, criando um estado de sinalização constante e não regulada. Cientistas há muito sabem que remover o transportador da dopamina leva à hiperatividade extrema, enquanto remover o da serotonina frequentemente resulta em ansiedade aumentada. No entanto, a maneira exata como esses desequilíbrios químicos alteram a fiação do cérebro, e se essas mudanças afetam machos e fêmeas de forma diferente, permaneceu um mistério. Compreender esses mecanismos é crucial porque a ansiedade e os transtornos de movimento são condições humanas comuns, e saber como os circuitos internos do cérebro falham pode ajudar a explicar por que os tratamentos funcionam para algumas pessoas, mas não para outras.

Uma equipe de pesquisadores partiu para mapear esses circuitos ocultos estudando ratos que foram criados sem o transportador de dopamina ou o transportador de serotonina. Eles focaram em uma pequena estrutura em forma de amêndoa profunda no cérebro chamada habênula lateral. Esta área atua como uma espécie de central telefônica emocional, recebendo informações sobre resultados ruins ou recompensas perdidas e, em seguida, sinalizando outras partes do cérebro para ajustar o comportamento. Os cientistas queriam ver como essa central reagia quando o córtex pré-frontal — a parte do cérebro responsável pelo planejamento e tomada de decisão — enviava um sinal para ela. Para fazer isso, testaram tanto ratos machos quanto fêmeas em uma arena aberta simples para medir o quanto eles exploravam e o quanto se sentiam ansiosos. Eles então usaram pequenas sondas elétricas para ouvir as células nervosas individuais na habênula enquanto estimulavam o córtex pré-frontal, permitindo que observassem em tempo real como a atividade elétrica do cérebro mudava em resposta à ausência dos transportadores.

Os resultados pintaram um quadro claro de como a ausência desses transportadores remodela o comportamento e a função cerebral, mas com uma reviravolta surpreendente: os efeitos não foram os mesmos para machos e fêmeas. Os ratos sem o transportador de dopamina moviam-se com uma energia frenética, percorrendo distâncias muito maiores do que os ratos normais. Essa hiperatividade era especialmente intensa nas fêmeas, que correram significativamente mais longe que os machos. Ao serem colocados no centro da arena aberta, um lugar que geralmente parece exposto e assustador, esses ratos deficientes de dopamina evitavam o meio, passando menos tempo lá e entrando nele menos vezes. Esse comportamento sugere um nível mais alto de ansiedade, mas foi complicado por um padrão estranho e repetitivo de correr ao longo das paredes, o que pode ter feito com que evitassem o centro simplesmente por estarem presos em um ciclo de movimento. Em contraste, os ratos sem o transportador de serotonina moviam-se menos do que os ratos normais e também mostraram sinais de ansiedade, mas isso foi particularmente pronunciado nas fêmeas, que evitaram o centro da arena muito mais do que seus equivalentes machos. Essa descoberta de ansiedade forte e específica de sexo em ratas fêmeas sem transportadores de serotonina foi uma nova descoberta, já que estudos anteriores não haviam destacado uma diferença tão clara entre os sexos.

Quando os pesquisadores voltaram sua atenção para a atividade elétrica da habênula, descobriram que a resposta do cérebro à estimulação dependia fortemente de qual transportador estava faltando e se o rato era macho ou fêmea. Em ratos normais, estimular o córtex pré-frontal fazia com que cerca de setenta por cento das células nervosas da habênula silenciassem, enquanto os trinta por cento restantes tornavam-se mais ativos. Essa mistura de respostas é pensada como vinda de dois caminhos diferentes: um que excita diretamente as células e outro que as inibe através de uma estação de retransmissão no cérebro. Nos ratos sem o transportador de dopamina, esse equilíbrio mudou dramaticamente, mas apenas nas fêmeas. Em ratas fêmeas sem o transportador de dopamina, quase todos os neurônios da habênula pararam de disparar quando o córtex pré-frontal era estimulado, enquanto os machos mostraram uma mistura de respostas semelhante aos ratos normais. Os ratos sem o transportador de serotonina, no entanto, não mostraram mudança na forma como seus neurônios da habênula respondiam à estimulação; seus padrões elétricos pareciam exatamente com os dos ratos normais.

Talvez a descoberta mais reveladora tenha sido como a atividade elétrica do cérebro se conectava aos sentimentos de ansiedade do animal. Em ratas fêmeas normais, havia uma ligação clara: aquelas com taxas de disparo basal mais altas em seus neurônios da habênula passavam mais tempo no centro da arena e pareciam menos ansiosas. Essa relação sugeria que um certo nível de atividade elétrica nesta região cerebral ajuda a manter a ansiedade sob controle. No entanto, esse elo desapareceu completamente nos ratos com transportadores ausentes. Fosse macho ou fêmea, e fosse pela falta de transportadores de dopamina ou de serotonina, a conexão entre a velocidade com que seus neurônios disparavam e como agiam em termos de ansiedade foi quebrada. Os pesquisadores concluíram que, embora os transportadores sejam essenciais para o comportamento normal, sua ausência interrompe o próprio circuito que normalmente liga a atividade cerebral ao estado emocional. Isso sugere que, nessas condições, a capacidade do cérebro de traduzir seus próprios sinais elétricos em uma sensação de segurança ou perigo é fundamentalmente alterada, e que essa alteração ocorre de forma diferente dependendo do sexo do animal.