The cortico-habenular axis reactivity and anxiety behavior in male and female rats with dopamine or serotonin transporter knockout

À l'intérieur du cerveau, deux messagers chimiques appelés dopamine et sérotonine agissent comme les principaux régulateurs du mouvement, de l'humeur et de la façon dont un animal réagit à des situations nouvelles ou effrayantes. Ces substances chimiques flottent entre les cellules nerveuses pour transporter des signaux, mais leurs niveaux doivent être maintenus dans un équilibre précis. Des protéines spécialisées, connues sous le nom de transporteurs, agissent comme des aspirateurs qui balayent ces substances après qu'elles ont fait leur travail, garantissant que le signal s'arrête au moment opportun. Lorsque ces transporteurs sont absents, les substances chimiques stagnent dans les espaces entre les cellules, créant un état de signalisation constante et non régulée. Les scientifiques savent depuis longtemps que le retrait du transporteur de la dopamine entraîne une hyperactivité extrême, tandis que le retrait de celui de la sérotonine provoque souvent une anxiété accrue. Cependant, la manière exacte dont ces déséquilibres chimiques modifient le câblage du cerveau, et si ces changements affectent différemment les mâles et les femelles, est restée un mystère. Comprendre ces mécanismes est crucial car l'anxiété et les troubles du mouvement sont des conditions humaines courantes, et savoir comment les circuits internes du cerveau échouent peut aider à expliquer pourquoi les traitements fonctionnent pour certains et pas pour d'autres.

Une équipe de chercheurs s'est donné pour mission de cartographier ces circuits cachés en étudiant des rats qui avaient été élevés sans ni le transporteur de la dopamine, ni le transporteur de la sérotonine. Ils se sont concentrés sur une petite structure en forme d'amande située profondément dans le cerveau, appelée l'habenula latérale. Cette zone agit comme un genre de standard téléphonique émotionnel, recevant des informations sur les résultats négatifs ou les récompenses manquées, puis signalant à d'autres parties du cerveau d'ajuster le comportement. Les scientifiques voulaient voir comment ce standard réagissait lorsque le cortex préfrontal — la partie du cerveau responsable de la planification et de la prise de décision — lui envoyait un signal. Pour ce faire, ils ont testé des rats mâles et femelles dans une arène ouverte simple afin de mesurer à quel point ils exploraient et à quel point ils étaient anxieux. Ils ont ensuite utilisé de minuscules sondes électriques pour écouter les cellules nerveuses individuelles de l'habenula tout en stimulant le cortex préfrontal, ce qui leur a permis d'observer en temps réel comment l'activité électrique du cerveau changeait en réponse à l'absence des transporteurs.

Les résultats ont brossé un tableau clair de la manière dont l'absence de ces transporteurs remodèle le comportement et la fonction cérébrale, mais avec un tournant surprenant : les effets n'étaient pas les mêmes pour les mâles et les femelles. Les rats dépourvus du transporteur de la dopamine se déplaçaient avec une énergie frénétique, parcourant des distances bien plus grandes que les rats normaux. Cette hyperactivité était particulièrement intense chez les femelles, qui couraient nettement plus loin que les mâles. Lorsqu'ils étaient placés au centre de l'arène ouverte, un endroit qui semble habituellement exposé et effrayant, ces rats déficients en dopamine évitaient le milieu, passant moins de temps là et y entrant moins souvent. Ce comportement suggère un niveau d'anxiété plus élevé, mais cela était compliqué par un motif de course étrange et répétitif le long des parois, ce qui pouvait les amener à éviter le centre simplement parce qu'ils étaient coincés dans une boucle de mouvement. En revanche, les rats dépourvus du transporteur de la sérotonine bougeaient moins que les rats normaux et montraient également des signes d'anxiété, mais cela était particulièrement prononcé chez les femelles, qui évitaient le centre de l'arène beaucoup plus que leurs homologues mâles. Cette découverte d'une anxiété marquée et spécifique au sexe chez les rats femelles dépourvus de transporteurs de sérotonine était une nouvelle découverte, car les études précédentes n'avaient pas mis en évidence une différence aussi nette entre les sexes.

Lorsque les chercheurs ont porté leur attention sur l'activité électrique de l'habenula, ils ont découvert que la réponse du cerveau à la stimulation dépendait fortement du transporteur manquant et de si le rat était mâle ou femelle. Chez les rats normaux, la stimulation du cortex préfrontal calmait environ soixante-dix pour cent des cellules nerveuses de l'habenula, tandis que les trente pour cent restants devenaient plus actives. Ce mélange de réponses est supposé provenir de deux voies différentes : une qui excite directement les cellules et une autre qui les inhibe via une station de relais dans le cerveau. Chez les rats dépourvus du transporteur de la dopamine, cet équilibre a radicalement changé, mais seulement chez les femelles. Chez les femelles sans le transporteur de la dopamine, presque chaque neurone de l'habenula cessait de fonctionner lorsque le cortex préfrontal était stimulé, alors que les mâles présentaient un mélange de réponses similaire aux rats normaux. Les rats dépourvus du transporteur de la sérotonine, quant à eux, ne montraient aucun changement dans la façon dont leurs neurones de l'habenula répondaient à la stimulation ; leurs modèles électriques ressemblaient à ceux des rats normaux.

La découverte la plus révélatrice fut la manière dont l'activité électrique du cerveau se connectait aux sentiments d'anxiété de l'animal. Chez les rats femelles normaux, il y avait un lien clair : celles qui avaient des taux de décharge de base plus élevés dans leurs neurones de l'habenula passaient plus de temps dans le centre de l'arène et semblaient moins anxieuses. Cette relation suggérait qu'un certain niveau d'activité électrique dans cette région du cerveau aide à contenir l'anxiété. Cependant, ce lien a complètement disparu chez les rats dont les transporteurs manquaient. Qu'ils soient mâles ou femelles, et qu'ils manquent de transporteurs de dopamine ou de sérotonine, la connexion entre la vitesse à laquelle leurs neurones déchargeaient et la façon dont ils agissaient de manière anxieuse était rompue. Les chercheurs ont conclu que, bien que les transporteurs soient essentiels à un comportement normal, leur absence perturbe le circuit même qui lie habituellement l'activité cérébrale à l'état émotionnel. Cela suggère que dans ces conditions, la capacité du cerveau à traduire ses propres signaux électriques en un sentiment de sécurité ou de danger est fondamentalement altérée, et que cette altération se manifeste différemment selon le sexe de l'animal.