The cortico-habenular axis reactivity and anxiety behavior in male and female rats with dopamine or serotonin transporter knockout

在大脑内部，两种被称为多巴胺和血清素的化学信使是运动、情绪以及动物对新奇或恐惧情境反应的主要调节者。这些化学物质在神经细胞之间漂浮以传递信号，但其水平必须保持精确的平衡。被称为“转运体”的专门蛋白质就像吸尘器一样，在它们完成工作后将这些化学物质扫走，以确保信号在正确的时刻停止。当这些转运体缺失时，化学物质会在细胞间的空间内徘徊，从而产生一种持续且不受控制的信号状态。科学家们早已知道，移除多巴胺转运体会导致极度的过度活跃，而移除血清素转运体则往往会导致高度焦虑。然而，这些化学失衡究竟是如何改变大脑布线的，以及这些变化是否会对雄性和雌性产生不同的影响，一直是一个谜。理解这些机制至关重要，因为焦虑和运动障碍是常见的人类疾病，了解大脑内部电路如何失效，有助于解释为什么某些治疗方法对某些人有效，而对另一些人无效。

一个研究小组通过研究了由于缺乏多巴胺转运体或血清素转运体而培育出的实验鼠，试图绘制这些隐藏的电路图。他们将注意力集中在大脑深处一个被称为外侧缰核的小型杏仁状结构上。该区域充当一种情绪开关站，接收关于负面结果或错失奖励的信息，然后向大脑的其他部分发出信号以调整行为。科学家们想观察当负责规划和决策的前额叶皮层向这个开关站发送信号时，该开关站会如何反应。为此，他们将雄性和雌性大鼠都置于一个简单的开放式竞技场中，以测量它们的探索程度和焦虑程度。随后，他们使用微小的电极探头，在刺激前额叶皮层的同时，监听缰核中单个神经细胞的活动，从而让他们能够实时观察大脑的电活动如何响应缺失的转运体。

结果清晰地描绘了这些转运体的缺失如何重塑行为和大脑功能，但带有一个令人惊讶的转折：其影响在雄性和雌性之间并不相同。缺失多巴胺转运体的大鼠表现出狂躁的能量，移动距离远超正常大鼠。这种过度活跃在雌性中尤为强烈，雌性奔跑的距离显著高于雄性。当被置于通常感觉暴露且令人恐惧的开放式竞技场中心时，这些缺乏多巴胺的大鼠会避开中间区域，停留时间较短且进入次数较少。这种行为表明存在较高水平的焦虑，但情况变得复杂的是，它们表现出一种奇怪的沿墙壁奔跑的重复模式，这可能使得它们避开中心仅仅是因为它们陷入了运动循环中。相比之下，缺失血清素转运体的大鼠活动量低于正常大鼠，也表现出焦虑迹象，但这在雌性中尤为显著，雌性避开竞技场中心的程度远高于其雄性同类。这种在缺乏血清素转运体的雌性大鼠中发现强烈的性别特异性焦虑的发现是一个新发现，因为之前的研究并未强调过如此明显的性别差异。

当研究人员将注意力转向缰核的电活动时，他们发现大脑对刺激的反应在很大程度上取决于缺失的是哪种转运体以及大鼠的性别。在正常大鼠中，刺激前额叶皮层会导致大约百分之七十的缰核神经细胞安静下来，而剩下的百分之三十则变得更加活跃。这种混合反应被认为来自两条不同的路径：一条直接兴奋细胞，另一条则通过大脑中的一个中继站来抑制它们。在缺失多巴胺转运体的实验鼠中，这种平衡发生了剧烈偏移，但仅限于雌性。在缺失多巴胺转运体的雌性大鼠中，几乎所有的缰核神经元在受到前额叶皮层刺激时都会停止放电，而雄性则表现出与正常大鼠类似的混合反应。然而，缺失血清素转运体的实验鼠在受到刺激时，其缰核神经元的反应没有变化；它们的电模式看起来与正常大鼠完全一样。

或许最具有启发性的发现是，大脑的电活动是如何与动物的焦虑感相联系的。在正常的雌性大鼠中，存在着明确的联系：那些在缰核神经元中具有较高基线放电率的大鼠，在竞技场中心停留的时间更长，看起来焦虑程度较低。这种关系表明，该大脑区域一定水平的电活动有助于抑制焦虑。然而，这种联系在缺失转运体的实验鼠身上完全消失了。无论它们是雄性还是雌性，也无论它们是缺乏多巴胺还是血清素转运体，神经元放电速度与焦虑行为之间的联系都被打破了。研究人员得出结论，虽然转运体对于正常行为至关重要，但它们的缺失破坏了通常将大脑活动与情绪状态联系起来的电路。这表明，在这种情况下，大脑将其自身的电信号转化为安全感或危险感的能力发生了根本性的改变，并且这种改变根据动物的性别表现出不同的方式。