MolGPT-assisted exploration of VEGFR2-related chemical space through virtual screening, experimental bridging, and molecular dynamics simulation
تقدم هذه الدراسة سير عمل شاملاً يدمج التصميم التوليدي القائم على نموذج MolGPT، والتعلم الآلي، والمحاكاة الحاسوبية لتحديد أولويات مثبطات مستقبل عامل نمو بطانة الأوعية الدموية 2 (VEGFR2)، والتي تم التحقق منها تجريبياً عن طريق اختبار مركبات بديلة يمكن الوصول إليها، والتي فشلت في النهاية في تأكيد النشاط أو آليات الارتباط المتوقعة.
البحث الأصلي مرخَّص بموجب CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). هذا شرح مولَّده بالذكاء الاصطناعي للبحث أدناه. لم يكتبه المؤلفون ولم يصادقوا عليه. وللتحقق من الدقة التقنية، يرجى الرجوع إلى البحث الأصلي. اقرأ إخلاء المسؤولية الكامل
السرطان هو مرض يتميز بالنمو غير المنضبط، لكن الأورام لا يمكنها أن تكبر في الحجم دون خط إمداد. فبمجرد أن يصل الورم إلى حجم بضعة مليمترات، يجب عليه تفعيل مفتاح لبناء شبكته الخاصة من الأوعية الدموية، وهي عملية تُعرف باسم "تكون الأوعية" (angiogenesis). توفر هذه الشبكة الجديدة الأكسجين والمواد المغذية التي يحتاجها السرطان للبقاء والانتشار. وتعد إحدى الإشارات الأساسية التي تخبر الأوعية الدموية بالنمو هي بروتين يُسمى VEGFR2. ولأن هذا المستقبل مركزي للغاية في هذه العملية، حاول العلماء منذ فترة طويلة حجب هذا البروتين باستخدام الأدوية لتجويع الأورام. ومع ذلك، فإن الأدوية المتاحة حالياً غالباً ما تعمل مثل "المطرقة الثقيلة"، حيث تصيب أهدافاً أخرى وتسبب آثاراً جانبية، أو يجد السرطان في النهاية طريقة لتجاوز هذا الحجب. ويستمر البحث عن جزيئات جديدة أكثر دقة يمكنها إيقاف إشارة النمو هذه دون إلحاق ضرر بالأنسجة المحيطة.
في دراسة حديثة، حاول باحثون من جامعة شاندونغ للطب الصيني التقليدي العثور على هذه الجزيئات الجديدة ليس من خلال البحث في الرفوف الموجودة للمواد الكيميائية، بل عبر الطلب من الحاسوب تخيلها من الصفر. لقد استخدموا نوعاً من الذكاء الاصطناعي يسمى MolGPT، وهو مدرب على "لغة الكيمياء". تماماً كما يمكن لنموذج لغوي أن يكتب جملة جديدة من خلال التنبؤ بالكلمة التالية بناءً على ما سبقها، يتنبأ هذا النموذج بالجزء التالي من الهيكل الكيميائي لإنشاء جزيئات جديدة تماماً لم توجد من قبل. وكان الهدف هو توليد الآلاف من هذه الهياكل الفريدة والنظرية، ثم تصفيتها للوصول إلى تلك الأكثر احتمالاً لحجب VEGFR2.
بدأ الفريق بتوليد 5,000 هيكل جزيئي جديد. وبعد تنظيف القائمة لإزالة النسخ المكررة والأشكال غير الصالحة، تبقى لديهم 4,992 مرشحاً فريداً. ولتحديد أي من هذه الأشكال الجديدة قد تكون فعالة، أخضعوها لسلسلة من الاختبارات الحاسوبية. أولاً، قدر نموذج تنبؤي مدى احتمالية كون كل جزيء نشطاً ضد الهدف، مما قلص المجال إلى 522 مرشحاً. بعد ذلك، استخدموا طريقة تسمى "الإرساء الجزيئي" (molecular docking)، والتي تحاكي كيفية ملاءمة الجزيء لجيب محدد في بروتين VEGFR2، مثل مفتاح يحاول الدخول في قفل. اختارت هذه الخطوة تسعة جزيئات بدت الأكثر ملاءمة. وأخيراً، تحقق الباحثون من هذه الجزيئات التسعة بحثاً عن خصائص تشبه خصائص الأدوية، مثل ما إذا كانت آمنة لمعالجتها من قبل الجسم وما إذا كان من السهل تصنيعها في المختبر. وقد أسفرت هذه العملية عن أربعة مرشحين رئيسيين.
هنا، اصطدم المشروع بحائط عملي. فالجزيئات الأربعة الأفضل كانت جديدة ومعقدة للغاية بحيث لم تكن متاحة للشراء، وتصنيعها من الصفر في المختبر سيستغرق وقتاً طويلاً. وللحفاظ على استمرار البحث، استخدم الفريق حيلة ذكية؛ فبدلاً من الانتظار لتصنيع الجزيئات الجديدة المثالية، بحثوا عن مركبات متاحة تجارياً تشبه إلى حد ما المرشحين الأربعة الأوائل. ووجدوا ستة مركبات "بديلة" في مكتبة المنتجات الطبيعية. لم تكن هذه البدائل هي الجزيئات الدقيقة التي صممها الحاسوب، لكنها تشترك في ميزات هيكلية كافية لتكون بمثابة تجربة اختبار. ثم قام الباحثون باختبار هذه المركبات الستة الواقعية في المختبر لمعرفة ما إذا كان بإمكانها حقاً حجب بروتين VEGFR2.
كانت نتائج هذا الاختبار التجريبي سلبية إلى حد كبير، لكنها قدمت صورة واضحة للتحديات في هذا المجال. فقد أظهر خمسة من المركبات الستة البديلة عدم قدرة ملحوءة على حجب الهدف. أما المركب السادس، وهو "ليفوميفوليك أسيد" (levomefolic acid)، فقد أظهر تفاعلاً غريباً وغير متسق؛ ففي تركيز 20 ميكرومولار، حجب البروتوت بنسبة 36% تقريباً، ولكن عندما تم مضاعفة التركيز إلى 40 ميكرومولار، انخفض تأثير الحجب إلى 12% فقط. هذا السلوك المضطرب جعل من المستحيل على الباحثين حساب مقياس موثوق لقوته. ونظراً لأن الصلة بين الجزيء الأصلي الذي صممه الحاسوب وهذا البديل كانت ضعيفة، لم يستطع الفريق الادعاء بأن التصميم الجديد قد نجح.
لفهم ما قد يكون جارياً، لجأ الباحثون إلى المحاكاة الحاسوبية لمراقبة سلوك جزيء "ليفوميفوليك أسيد" عندما يكون بالقرب من البروتين. لقد قاموا بمحاكاة التفاعل عبر فترة زمنية لمعرفة ما إذا كان الجزيء سيتمسك بقوة أم سينزاح بعيداً. وأظهرت عمليات المحاكاة أنه بينما يتفاعل الجزيء مع البروتين، إلا أنه كان أقل استقراراً من دواء معروف يُستخدم كمرجع. وأشارت النماذج الحاسوبية إلى أن الجزيء شكل بعض الروابط المفيدة، ولكنه واجه أيضاً مقاومة كبيرة من الماء والبيئة المحيطة، مما جعله رابطاً أقل كفاءة مما كان متوقعاً. وخلصت الدراسة إلى أنه بينما نجح سير العمل الحاسوبي في توليد أفكار جديدة وتصفيتها إلى عدد قليل من الاحتمالات، إلا أن الجسر بين خيال الحاسوب وواقع المختبر ظل غير مثبت.
في نهاية المطاف، يعد هذا البحث بمثابة عرض لسير عمل جديد وليس اكتشافاً لعلاج جديد. لقد نجح الفريق في إثبات أن الذكاء الاصطناعي يمكنه توليد أعداد هائلة من الهياكل الكيميائية الجديدة، وأن عملية التصفية متعددة الخطوات يمكنها تقليصها إلى عدد محدود يمكن إدارته. ومع ذلك، فقد سلطت التجربة الضوء أيضاً على فجوة كبيرة: وهي أن الجزيئات التي يصممها الحاسوب غالباً ما تكون مختلفة تماماً عما هو متاح في العالم الحقيقي، بحيث يكون العثور على بديل مناسب أمراً صعباً، وحتى عند العثور على بديل، فقد لا يتصرف بالطريقة التي توقعها الحاسوب. وتشير الدراسة إلى أنه بينما يعد الذكاء الاصطناعي أداة قوية لاستكشاف المشهد الواسع للكيميائيات الممكنة، فإن المسار من التصميم الرقمي إلى الدواء الفعال لا يزال يتطلب تصنيعاً واختباراً مباشراً للجزيئات الدقيقة التي ينشئها الحاسوب. إن الرحلة من الفكرة الجديدة إلى الدواء الجديد تظل تحدياً معقداً، حيث يجب أن يظل وعد الذكاء الاصطناعي راسخاً في العمل الشاق للتحقق التجريبي.
غارق في أبحاث مجالك؟
تصلك نشرة يومية بأحدث الأبحاث المطابقة لكلماتك البحثية المفتاحية — مع ملخصات تقنية، بلغتك.