MolGPT-assisted exploration of VEGFR2-related chemical space through virtual screening, experimental bridging, and molecular dynamics simulation
यह अध्ययन MolGPT-आधारित जनरेटिव डिज़ाइन, मशीन लर्निंग और कम्प्यूटेशनल सिमुलेशन को एकीकृत करने वाले एक व्यापक वर्कफ़्लो को प्रस्तुत करता है जिसका उपयोग VEGFR2 अवरोधकों (inhibitors) को प्राथमिकता देने के लिए किया गया था, जिसे सुलभ सरोगेट यौगिकों के परीक्षण द्वारा प्रयोगात्मक रूप से मान्य किया गया था जो अंततः अनुमानित गतिविधि या बाइंडिंग तंत्र की पुष्टि करने में विफल रहे।
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कैंसर अनियंत्रित विकास की एक बीमारी है, लेकिन ट्यूमर बिना किसी आपूर्ति श्रृंखला के बड़े नहीं हो सकते। एक बार जब ट्यूमर कुछ मिलीमीटर के आकार तक पहुँच जाता है, तो उसे रक्त वाहिकाओं का अपना नेटवर्क बनाने के लिए एक स्विच सक्रिय करना पड़ता है, जिसे एंजियोजेनेसिस (angiogenesis) कहा जाता है। यह नया नेटवर्क वह ऑक्सीजन और पोषक तत्व प्रदान करता है जिनकी कैंसर को जीवित रहने और फैलने के लिए आवश्यकता होती है। रक्त वाहिकाओं को बढ़ने का संकेत देने वाले प्राथमिक संकेतों में से एक एक प्रोटीन है जिसे VEGFR2 कहा जाता है। क्योंकि यह रिसेप्टर इस प्रक्रिया के केंद्र में है, वैज्ञानिक लंबे समय से इसे दवाओं के साथ ब्लॉक करने की कोशिश कर रहे हैं ताकि ट्यूमर को भूखा रखा जा सके। हालाँकि, वर्तमान में उपलब्ध दवाएं अक्सर एक 'सलेजहैमर' (भारी हथौड़े) की तरह काम करती हैं, जो अन्य लक्ष्यों पर भी प्रहार करती हैं और दुष्प्रभाव पैदा करती हैं, या कैंसर अंततः इस अवरोध को दरकिनार करने का रास्ता खोज लेता है। नए, अधिक सटीक अणुओं की खोज जारी है जो बिना किसी नुकसान के इस विकास संकेत को रोक सकें।
एक हालिया अध्ययन में, शंघाई यूनिवर्सिटी ऑफ ट्रेडिशनल चाइनीज मेडिसिन के शोधकर्ताओं ने मौजूदा रसायनों की अलमारियों में खोजने के बजाय, कंप्यूटर से उन्हें शून्य से कल्पना करने के लिए कहकर नए अणुओं को खोजने का प्रयास किया। उन्होंने 'मोलजीपीटी' (MolGPT) नामक एक प्रकार के आर्टिफिशियल इंटेलिजेंस का उपयोग किया, जो रसायन विज्ञान की भाषा पर प्रशिक्षित है। जिस तरह एक लैंग्वेज मॉडल पिछले शब्द के आधार पर अगले शब्द की भविष्यवाणी करके एक नया वाक्य लिख सकता है, यह मॉडल एक पूरी तरह से नए रासायनिक ढांचे को बनाने के लिए अगले हिस्से की भविष्यवाणी करता है जो पहले कभी अस्तित्व में नहीं थे। लक्ष्य इन हजारों अद्वितीय, सैद्धांतिक संरचनाओं को उत्पन्न करना था और फिर उन्हें छानकर उन संरचनाओं को खोजना था जिनके VEGFR2 को ब्लॉक करने की सबसे अधिक संभावना है।
टीम ने 5,000 नए आणविक संरचनाओं को उत्पन्न करने के साथ शुरुआत की। डुप्लिकेट और अमान्य आकृतियों को हटाने के लिए सूची को साफ करने के बाद, उनके पास 4,992 अद्वितीय उम्मीदवार बचे। यह तय करने के लिए कि इनमें से कौन सी नई आकृतियाँ काम कर सकती हैं, उन्होंने कंप्यूटर परीक्षणों की एक श्रृंखला चलाई। सबसे पहले, एक प्रेडिक्टिव मॉडल ने अनुमान लगाया कि प्रत्येक अणु के लक्षित लक्ष्य के प्रति सक्रिय होने की कितनी संभावना है। इसने क्षेत्र को 522 उम्मीदवारों तक सीमित कर दिया। इसके बाद, उन्होंने 'मॉलिक्यूलर डॉकिंग' नामक एक विधि का उपयोग किया, जो यह सिम्युलेट करता है कि एक अणु VEGFR2 प्रोटीन की विशिष्ट पॉकेट में कैसे फिट बैठता है, जैसे कि एक चाबी ताले में फिट होने की कोशिश कर रही हो। इस चरण ने नौ अणुओं को चुना जो सबसे अच्छी तरह फिट होते दिखाई दिए। अंत में, शोधकर्ताओं ने इन नौ अणुओं की 'ड्रग-लाइक' गुणों के लिए जांच की, जैसे कि क्या वे शरीर के लिए सुरक्षित होंगे और क्या उन्हें प्रयोगशाला में आसानी से बनाया जा सकता है। इस प्रक्रिया ने उन्हें चार शीर्ष उम्मीदवारों तक सीमित कर दिया।
यहाँ, परियोजना एक व्यावहारिक दीवार से टकरा गई। चार सर्वश्रेष्ठ अणु इतने नए और जटिल थे कि वे खरीदने के लिए उपलब्ध नहीं थे, और उन्हें प्रयोगशाला में शून्य से बनाना बहुत लंबा समय ले सकता था। शोध को आगे बढ़ाने के लिए, टीम ने एक चतुर समाधान अपनाया। उन चार शीर्ष उम्मीदवारों के समान दिखने वाले व्यावसायिक रूप से उपलब्ध यौगिकों की तलाश करके, उन्होंने एक वैकल्पिक रास्ता निकाला। उन्हें एक प्राकृतिक उत्पाद लाइब्रेरी में ऐसे छह "सरोगेट" (विकल्प) यौगिक मिले। ये सरोगेट्स वे सटीक अणु नहीं थे जिन्हें कंप्यूटर ने डिजाइन किया था, लेकिन उनमें पर्याप्त संरचनात्मक विशेषताएं साझा थीं जो एक परीक्षण रन के रूप में काम कर सकें। शोधकर्ताओं ने इन छह वास्तविक दुनिया के यौगिकों का प्रयोगशाला में परीक्षण किया ताकि यह देखा जा सके कि क्या वे वास्तव में VEGFR2 प्रोटीन को ब्लॉक कर सकते हैं।
प्रायोगिक परीक्षण के परिणाम काफी हदतः नकारात्मक रहे, लेकिन उन्होंने इस क्षेत्र की चुनौतियों की एक स्पष्ट तस्वीर पेश की। छह में से पांच सरोगेट यौगिकों ने लक्ष्य को ब्लॉक करने की कोई महत्वपूर्ण क्षमता नहीं दिखाई। एक यौगिक, लेवोमेफोलिक एसिड (levomefolic acid) ने एक अजीब और असंगत प्रतिक्रिया दिखाई। 20 माइक्रोमोलर की सांद्रता पर, इसने प्रोटीन को लगभग 56 प्रतिशत तक ब्लॉक किया, लेकिन जब सांद्रता को दोगुना करके 40 माइक्रोमोलर कर दिया गया, तो ब्लॉकिंग प्रभाव गिरकर केवल 12 प्रतिशत रह गया। इस अनियमित व्यवहार का अर्थ था कि शोधकर्ता इसकी शक्ति का विश्वसनीय माप नहीं निकाल सके। क्योंकि मूल कंप्यूटर-जनित अणु और इस सरोगेट के बीच का संबंध कमजोर था, टीम यह दावा नहीं कर सकी कि नया डिजाइन सफल रहा।
यह समझने के लिए कि क्या हो रहा होगा, शोधकर्ताओं ने कंप्यूटर सिमुलेशन का उपयोग किया ताकि यह देख सकें कि लेवोमेफोलिक एसिड अणु प्रोटीन के पास होने पर कैसा व्यवहार करता है। उन्होंने अणु के प्रोटीन के साथ संपर्क को देखने के लिए एक अवधि के दौरान बातचीत को सिम्युलेट किया कि क्या अणु मजबूती से टिका रहता है या दूर चला जाता है। सिमुलेशन ने दिखाया कि हालांकि अणु ने प्रोटीन के साथ संपर्क किया, लेकिन यह एक ज्ञात संदर्भ दवा की तुलना में कम स्थिर था। कंप्यूटर मॉडल ने सुझाव दिया कि अणु ने कुछ सहायक संबंध बनाए, लेकिन उसे आसपास के पानी और वातावरण से महत्वपूर्ण प्रतिरोध का भी सामना करना पड़ा, जिससे वह उम्मीद के मुताबिक एक कुशल बाइंडर नहीं बन सका। अध्ययन ने निष्कर्ष निकाला कि हालांकि कंप्यूटर वर्कफ़्लो ने सफलतापूर्वक नए विचार उत्पन्न किए और उन्हें कुछ संभावनाओं तक सीमित कर दिया, लेकिन कंप्यूटर की कल्पना और प्रयोगशाला की वास्तविकता के बीच का पुल अभी भी अप्रमाणित रहा।
अंततः, यह शोध एक नए इलाज की खोज के बजाय एक नए वर्कफ़्लो के प्रदर्शन के रूप में कार्य करता है। टीम ने सफलतापूर्वक दिखाया कि आर्टिफिशियल इंटेलिजेंस बड़ी संख्या में नवीन रासायनिक संरचनाएं उत्पन्न कर सकता है और एक बहु-चरणीय फ़िल्टरिंग प्रक्रिया उन्हें एक प्रबंधनीय कुछ तक सीमित कर सकती है। हालांकि, प्रयोग ने एक महत्वपूर्ण अंतर को भी उजागर किया: कंप्यूटर द्वारा डिजाइन किए गए अणु अक्सर वास्तविक दुनिया में उपलब्ध चीजों से इतने अलग होते हैं कि उपयुक्त विकल्प खोजना कठिन होता है, और भले ही एक विकल्प मिल जाए, तो भी वह उस तरह से व्यवहार नहीं कर सकता जैसा कि कंप्यूटर ने भविष्यवाणी की थी। अध्ययन सुझाव देता है कि हालांकि AI संभावित रसायनों के विशाल परिदृश्य को खोजने के लिए एक शक्तिशाली उपकरण है, डिजिटल डिजाइन से काम करने वाली दवा तक का रास्ता अभी भी सटीक अणुओं के प्रत्यक्ष संश्लेषण और परीक्षण की मांग करता है। एक नए विचार से एक नई दवा तक की यात्रा अभी भी एक जटिल चुनौती बनी हुई है, जहाँ आर्टिफिशियल इंटेलिजेंस का वादा अभी भी प्रायोगिक सत्यापन की कड़ी मेहनत पर आधारित होना चाहिए।
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