MolGPT-assisted exploration of VEGFR2-related chemical space through virtual screening, experimental bridging, and molecular dynamics simulation
Cette étude présente un flux de travail complet intégrant la conception générative basée sur MolGPT, l'apprentissage automatique et les simulations computationnelles pour hiérarchiser les inhibiteurs de VEGFR2, lequel a été validé expérimentalement par le test de composés substituts accessibles qui ont finalement échoué à confirmer l'activité ou les mécanismes de liaison prédits.
Article original sous licence CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Ceci est une explication générée par l'IA de l'article ci-dessous. Elle n'a pas été rédigée ni approuvée par les auteurs. Pour une précision technique, consultez l'article original. Lire la clause de non-responsabilité complète
Le cancer est une maladie de croissance incontrôlée, mais les tumeurs ne peuvent pas croître de manière importante sans une ligne d'approvisionnement. Lorsqu'une tumeur atteint quelques millimètres de taille, elle doit déclencher un passage à la construction de son propre réseau de vaisseaux sanguins, un processus appelé angiogenèse. Ce nouveau réseau apporte l'oxygène et les nutriments dont le cancer a besoin pour survivre et se propager. L'un des principaux signaux qui ordonnent aux vaisseaux sanguins de croître est une protéine appelée VEGFR2. Parce que ce récepteur est si central dans le processus, les scientifiques tentent depuis longtemps de le bloquer avec des médicaments pour affamer les tumeurs. Cependant, les médicaments actuellement disponibles agissent souvent comme un marteau de force, frappant d'autres cibles et provoquant des effets secondaires, ou le cancer finit par trouver un moyen de contourner le blocage. La recherche se poursuit pour trouver de nouvelles molécules plus précises capables d'arrêter ce signal de croissance sans les dommages collatéraux.
Dans une étude récente, des chercheurs de l'Université de médecine traditionnelle chinoise de Shandong ont tenté de trouver ces nouvelles molécules non pas en cherchant dans les étagères de produits chimiques existantes, mais en demandant à un ordinateur de les imaginer à partir de rien. Ils ont utilisé un type d'intelligence artificielle appelé MolGPT, qui est entraîné sur le langage de la chimie. Tout comme un modèle de langage peut écrire une nouvelle phrase en prédisant le mot suivant en fonction de ce qui précède, ce modèle prédit la partie suivante d'une structure chimique pour créer des molécules entièrement nouvelles qui n'ont jamais existé auparavant. Le but était de générer des milliers de ces structures théoriques uniques, puis de les filtrer pour trouver celles qui sont les plus susceptibles de bloquer le VEGFR2.
L'équipe a commencé par générer 5 000 nouvelles structures moléculaires. Après avoir nettoyé la liste pour éliminer les doublons et les formes invalides, il restait 4 992 candidats uniques. Pour décider laquelle de ces nouvelles formes pourrait fonctionner, ils les ont soumises à une série de tests informatiques. D'abord, un modèle prédictif a estimé la probabilité que chaque molécule soit active contre la cible. Cela a réduit le champ à 522 candidats. Ensuite, ils ont utilisé une méthode appelée amarrage moléculaire (molecular docking), qui simule la façon dont une molécule s'insère dans la poche spécifique de la protéine VEGFR2, comme une clé essayant de s'insérer dans une serrure. Cette étape a sélectionné neuf molécules qui semblaient être celles qui s'ajustaient le mieux. Enfin, les chercheurs ont vérifié ces neuf molécules pour leurs propriétés de type médicament, comme le fait qu'elles soient sûres pour l'organisme à traiter et qu'elles puissent être facilement fabriquées en laboratoire. Ce processus les a laissés avec quatre meilleurs candidats.
Ici, le projet s'est heurté à un mur pratique. Les quatre meilleures molécules étaient si nouvelles et complexes qu'elles n'étaient pas disponibles à l'achat, et les fabriquer de toutes pièces en laboratoire prendrait beaucoup de temps. Pour faire avancer la recherche, l'équipe a employé un contournement ingénieux. Au lieu d'attendre de fabriquer les molécules parfaites, ils ont recherché des composés disponibles commercialement qui ressemblaient quelque peu aux quatre meilleurs candidats. Ils ont trouvé six de ces composés « substituts » dans une bibliothèque de produits naturels. Ces substituts n'étaient pas les molécules exactes conçues par l'ordinateur, mais ils partageaient suffisamment de caractéristiques structurelles pour servir de test de passage. Les chercheurs ont ensuite testé ces six composés du monde réel en laboratoire pour voir s'ils pouvaient réellement bloquer la protéine VEGFR2.
Les résultats de ce test expérimental ont été largement négatifs, mais ils ont fourni une image claire des défis de ce domaine. Cinq des six composés substituts n'ont montré aucune capacité significative à bloquer la cible. Un composé, l'acide levofolique, a montré une réaction étrange et incohérente. À une concentration de 20 micromolaires, il a bloqué la protéine d'environ 56 %, mais lorsque la concentration a été doublée à 40 micromolaires, l'effet de blocage est tombé à seulement 12 %. Ce comportement erratique signifiait que les chercheurs ne pouvaient pas calculer une mesure fiable de sa force. Comme la connexion entre la molécule originale générée par l'ordinateur et ce substitut était faible, l'équipe n'a pas pu prétendre que le nouveau design fonctionnait.
Pour comprendre ce qui pouvait se passer, les chercheurs se sont tournés vers des simulations informatiques pour observer comment la molécule d'acide levofolique se comportait à proximité de la protéine. Ils ont simulé l'interaction sur une période de temps pour voir si la molécule s'accrochait fermement ou s'en éloignait. Les simulations ont montré que, bien que la molécule interagisse avec la protéine, elle était moins stable qu'un médicament connu utilisé comme référence. Les modèles informatiques ont suggéré que la molécule formait certaines connexions utiles, mais faisait également face à une résistance significative de l'eau environnante et de l'environnement, ce qui en faisait un liant moins efficace que prévu. L'étude a conclu que, bien que le flux de travail informatique ait réussi à générer de nouvelles idées et à les filtrer jusqu'à quelques possibilités, le pont entre l'imagination de l'ordinateur et la réalité du laboratoire restait non prouvé.
En fin de compte, cette recherche sert de démonstration d'un nouveau flux de travail plutôt que de la découverte d'un nouveau remède. L'équipe a réussi à démontrer que l'intelligence artificielle peut générer de vastes quantités de structures chimiques inédites et qu'un processus de filtrage à plusieurs étapes peut les réduire à un nombre gérable. Cependant, l'expérience a également mis en évidence une lacune importante : les molécules que l'ordinateur conçoit sont souvent si différentes de ce qui est disponible dans le monde réel que trouver un substitut approprié est difficile, et même lorsqu'un substitut est trouvé, il peut ne pas se comporter comme l'ordinateur l'a prédit. L'étude suggère que, bien que l'IA soit un outil puissant pour explorer le vaste paysage des substances chimiques possibles, le chemin allant d'une conception numérique à un médicament fonctionnel nécessite encore la synthèse directe et le test des molécules exactes créées par l'ordinateur. Le voyage d'une nouvelle idée vers un nouveau médicament reste un défi complexe, où la promesse de l'intelligence artificielle doit encore être ancrée dans le travail acharné de la vérification expérimentale.
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