MolGPT-assisted exploration of VEGFR2-related chemical space through virtual screening, experimental bridging, and molecular dynamics simulation
本研究提出了一种整合了基于 MolGPT 的生成式设计、机器学习和计算模拟的综合工作流，用于优先筛选 VEGFR2 抑制剂，并通过测试可获得的替代化合物进行了实验验证，但最终未能证实所预测的活性或结合机制。
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癌症是一种不受控制的生长疾病，但肿瘤在没有供应线的情况下无法长得很大。一旦肿瘤达到几毫米的大小，它就必须触发一个开关，以建立自己的血管网络，这一过程被称为血管生成。这个新网络为癌症生存和扩散所需的氧气及营养物质提供支持。告诉血管生长的主要信号之一是一种被称为 VEGFR2 的蛋白质。由于该受体在这一过程中处于核心地位，科学家们长期以来一直试图用药物阻断它，以饿死肿瘤。然而，目前可用的药物往往像一把大锤，会击中其他目标并产生副作用，或者癌症最终会找到绕过阻断的方法。寻找能够停止这种生长信号且不造成附带损伤的新型、更精确的分子，研究仍在继续。
在最近的一项研究中，来自山东中医药大学的研究人员尝试通过让计算机从零开始构思，而不是在现有的化学品货架上寻找，来寻找这些新分子。他们使用了一种名为 MolGPT 的人工智能，这种模型是在化学语言的基础上训练而成的。就像语言模型可以通过预测前一个词之后的下一个词来写出新句子一样，这种模型通过预测化学结构的下一个部分，来创造出从未存在过的全新分子。其目标是生成数千个此类独特的理论结构，然后通过筛选，找出那些最有可能阻断 VEGFR2 的结构。
团队首先生成了 5,000 个新分子结构。在清理掉重复和无效形状的列表后，他们剩下了 4,992 个独特的候选分子。为了决定这些新形状中哪些可能有效，他们运行了一系列计算机测试。首先，一个预测模型估算了每个分子对目标产生活性的可能性。这使候选名单缩减到了 522 个。接着，他们使用了一种称为分子对接的方法，模拟分子如何嵌入 VEGFR2 蛋白质的特定口袋中，就像钥匙尝试插入锁中一样。这一步选择了九个看起来契合度最高的分子。最后，研究人员检查了这九个分子的类药特性，例如它们是否对人体安全以及是否易于在实验室中合成。这一过程留下了四个顶尖候选分子。
在这里，项目遇到了实际的障碍。这四个最好的分子由于过于新颖且复杂，无法直接购买，而在实验室中从头合成则需要很长时间。为了让研究继续进行，团队采用了一个巧妙的变通方法。他们没有等待制造出完美的全新分子，而是寻找了在结构上与这四个顶尖候选分子相似的、市售的化合物。他们在天然产物库中找到了六个这样的“替代物”化合物。这些替代物并非计算机设计的精确分子，但它们拥有足够的结构特征，可以作为一次测试运行。研究人员随后在实验室中测试了这六种真实的化合物，以观察它们是否真的能阻断 VEGFR 蛋白。
实验测试的结果在很大程度上是负面的，但它们清晰地展示了该领域的挑战。六个替代化合物中的五个显示出没有显著能力阻断目标。其中一种化合物——左折叠叶酸（levomefolic acid），表现出了奇怪且不一致的反应。在 20 微摩尔的浓度下，它阻断了约 56% 的蛋白质，但当浓度增加到 40 微摩尔时，阻断效果却下降到了仅 12%。这种反复无常的行为意味着研究人员无法计算出其可靠的强度指标。由于原始计算机生成的分子与该替代物之间的联系较弱，团队无法声称新的设计是有效的。
为了理解可能发生的情况，研究人员转向计算机模拟，观察左折叠叶酸分子在靠近蛋白质时的行为。他们模拟了随时间变化的相互作用过程，以观察该分子是紧紧抓牢还是会漂离。模拟显示，虽然该分子确实与蛋白质发生了相互作用，但其稳定性不如用于参考的已知药物。计算机模型表明，该分子虽然形成了一些有益的连接，但也面临着来自周围水分和环境的显著阻力，使其成为一个效率低于预期的结合剂。研究结论认为，尽管计算机工作流成功生成了新想法并将其筛选至少数几种可能性，但计算机的想象与实验室现实之间的桥梁仍未得到证实。
最终，这项研究是对一种新工作流的演示，而非对一种新疗法的发现。团队成功展示了人工智能可以生成大量的全新化学结构，并且多步过滤过程可以将它们缩小到可控的范围。然而，实验也凸显了一个显著的差距：计算机设计的分子往往与现实世界中可获得的分子差异巨大，以至于寻找合适的替代品非常困难；而且即使找到了替代品，其表现也可能与计算机预测的不符。该研究表明，虽然人工智能是探索广阔化学领域的强大工具，但从数字设计到实用的药物，仍然需要对计算机创建的精确分子进行直接合成与测试。从一个新想法到一种新药的旅程仍然是一个复杂的挑战，人工智能的承诺仍需扎根于实验验证的艰苦工作中。
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