MolGPT-assisted exploration of VEGFR2-related chemical space through virtual screening, experimental bridging, and molecular dynamics simulation
Deze studie presenteert een uitgebreide workflow die MolGPT-gebaseerd generatief ontwerp, machine learning en computationele simulaties integreert om VEGFR2-remmers te prioriteren, welke experimenteel werd gevalideerd door het testen van toegankelijke surrogaatverbindingen die uiteindelijk faalden om de voorspelde activiteit of bindingsmechanismen te bevestigen.
Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dit is een AI-gegenereerde uitleg van het onderstaande artikel. Het is niet geschreven of goedgekeurd door de auteurs. Raadpleeg het oorspronkelijke artikel voor technische nauwkeurigheid. Lees de volledige disclaimer
Kanker is een ziekte van ongecontroleerde groei, maar tumoren kunnen niet groot worden zonder een aanvoerlijn. Zodra een tumor een omvang van enkele millimeters bereikt, moet hij een schakelaar omzetten om zijn eigen netwerk van bloedvaten op te bouwen, een proces dat angiogenese wordt genoemd. Dit nieuwe netwerk levert de zuurstof en voedingsstoffen die de kanker nodig heeft om te overleven en te verspreiden. Een van de primaire signalen die bloedvaten vertellen om te groeien, is een eiwit genaamd VEGFR2. Omdat deze receptor zo centraal staat in dit proces, proberen wetenschappers het al lang te blokkeren met medicijnen om tumoren uit te hongeren. De huidige beschikbare medicijnen werken echter vaak als een sloophamer, waarbij ze ook andere doelwitten raken en bijwerkingen veroorzaken, of de kanker vindt uiteindelijk een manier om de blokkade te omzeilen. De zoektocht naar nieuwe, preciezere moleculen die dit groeisignaal kunnen stoppen zonder nevenschade, gaat door.
In een recente studie probeerden onderzoekers van het Shandong University of Traditional Chinese Medicine deze nieuwe moleculen te vinden, niet door door de bestaande schappen met chemicaliën te zoeken, maar door een computer te vragen ze vanuit het niets te verbeelden. Ze gebruikten een type kunstmatige intelligentie genaamd MolGPT, die getraind is op de taal van de chemie. Net zoals een taalmodel een nieuwe zin kan schrijven door het volgende woord te voorspellen op basis van wat eraan voorafging, voorspelt dit model het volgende deel van een chemische structuur om geheel nieuwe moleculen te creëren die nog nooit eerder hebben bestaan. Het doel was om duizenden van deze unieke, theoretische structuren te genereren en deze vervolgens te filteren om de structuren te vinden die het meest waarschijnlijk VEGFR2 zullen blokkeren.
Het team begon met het genereren van 5.000 nieuwe moleculaire structuren. Na het opschonen van de lijst om duplicaten en ongeldige vormen te verwijderen, bleven er 4.992 unieke kandidaten over. Om te beslissen welke van deze nieuwe vormen zouden kunnen werken, doorliepen ze een reeks computertests. Eerst schatte een predictief model hoe waarschijnlijk het was dat elk molecuul actief zou zijn tegen het doelwit. Dit verkleinde het veld tot 522 kandidaten. Vervolgens gebruikten ze een methode genaamd moleculaire docking, die simuleert hoe een molecuul in de specifieke holte van het VEGFR2-eiwit past, zoals een sleutel die probeert in een slot te passen. Deze stap selecteerde negen moleculen die het beste leken te passen. Ten slotte controleerden de onderzoekers deze negen op geneesmiddelachtige eigenschappen, zoals of ze veilig zouden zijn voor het lichaam om te verwerken en of ze gemakkelijk in een laboratorium gemaakt konden worden. Dit proces liet vier topkandidaten over.
Hier liep het project tegen een praktische muur aan. De vier beste moleculen waren zo nieuw en complex dat ze niet te koop waren, en het vanaf nul maken ervan in een laboratorium zou lang duren. Om het onderzoek gaande te houden, maakte het team gebruik van een slimme omweg. In plaats van te wachten op het maken van de perfecte nieuwe moleculen, zochten ze naar commercieel beschikbare verbindingen die enigszins lijken op de vier topkandidaten. Ze vonden zes dergelijke "surrogaat"-verbindingen in een bibliotheek van natuurlijke producten. Deze surrogaten waren niet de exacte moleculen die de computer had ontworpen, maar ze deelden genoeg structurele kenmerken om als een testronde te dienen. De onderzoekers testten deze zes echte verbindingen vervolgens in een laboratorium om te zien of ze daadwerkelijk het VEGFR2-eiwit kunnen blokkeren.
De resultaten van deze experimentele test waren grotendeels negatief, maar ze gaven een duidelijk beeld van de uitdagingen in dit vakgebied. Vijf van de zes surrogaatverbindingen vertoonden geen significante bekwaamheid om het doelwit te blokkeren. Eén verbinding, levomefolinezuur, vertoonde een vreemde en inconsistente reactie. Bij een concentratie van 20 micromol blokkeerde het het eiwit met ongeveer 56 procent, maar toen de concentratie werd verdubbeld naar 40 micromol, daalde het blokkerende effect naar slechts 12 procent. Dit grillige gedrag betekende dat de onderzoekers geen betrouwbare maat voor de sterkte ervan konden berekenen. Omdat de verbinding tussen het oorspronkelijke door de computer gegenereerde molecuul en dit surrogaat zwak was, kon het team niet beweren dat het nieuwe ontwerp werkte.
Om te begrijpen wat er aan de hand zou kunnen zijn, maakten de onderzoekers gebruik van computersimulaties om te kijken hoe het levomefolinezuur-molecuul zich gedroeg wanneer het in de buurt van het eiwit was. Ze simuleerden de interactie over een bepaalde periode om te zien of het molecuul stevig vasthield of wegdrift. De simulaties toonden aan dat, hoewel het molecuul met het eiwit interactie had, het minder stabiel was dan een bekend medicijn dat als referentie wordt gebruikt. De computermodellen suggereerden dat het molecuul enkele nuttige verbindingen vormde, maar ook aanzienlijke weerstand ondervond van het omringende water en de omgeving, waardoor het een minder efficiënte binder was dan verwacht. De studie concludeerde dat hoewel de computerworkflow erin slaagde nieuwe ideeën te genereren en deze terug te brengen tot een paar mogelijkheden, de brug tussen de verbeelding van de computer en de realiteit van het laboratorium nog niet bewezen was.
Uiteindelijk dient dit onderzoek als een demonstratie van een nieuwe workflow in plaats van de ontdekking van een nieuw geneesmiddel. Het team heeft succesvol aangetoond dat kunstmatige intelligentie enorme aantallen nieuwe chemische structuren kan generen en dat een meerstaps filterproces deze kan terugbrengen tot een beheersbaar aantal. Het experiment heeft echter ook een aanzienlijke kloof benadrukt: de moleculen die de computer ontwerpt, zijn vaak zo verschillend van wat er in de echte wereld beschikbaar is dat het vinden van een geschikte vervanger moeilijk is, en zelfs wanneer een vervanger wordt gevonden, gedraagt deze zich mogelijk niet zoals de computer voorspelde. De studie suggereert dat hoewel AI een krachtig hulpmiddel is voor het verkennen van het uitgestrekte landschap van mogelijke chemicaliën, de weg van een digitaal ontwerp naar een werkzaam medicijn nog steeds directe synthese en het testen van de exacte moleculen die de computer creëert vereist. De reis van een nieuw idee naar een nieuw medicijn blijft een complexe uitdaging, waarbij de belofte van kunstmatige intelligentie nog steeds geworteld moet zijn in het harde werk van experimentele verificatie.
Verdrinkt u in papers in uw vakgebied?
Ontvang dagelijkse digests van de nieuwste papers die bij uw onderzoekswoorden passen — met technische samenvattingen, in uw taal.