MolGPT-assisted exploration of VEGFR2-related chemical space through virtual screening, experimental bridging, and molecular dynamics simulation
Diese Studie präsentiert einen umfassenden Workflow, der MolGPT-basiertes generatives Design, maschinelles Lernen und computergestützte Simulationen integriert, um VEGFR2-Inhibitoren zu priorisieren, was durch die experimentelle Validierung mittels Tests zugänglicher Surrogatverbindungen überprüft wurde, die letztlich daran scheiterten, die vorhergesagte Aktivität oder die Bindungsmechanismen zu bestätigen.
Originalarbeit lizenziert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dies ist eine KI-generierte Erklärung des untenstehenden Papers. Sie wurde nicht von den Autoren verfasst oder gebilligt. Für technische Genauigkeit konsultieren Sie das Originalpaper. Vollständigen Haftungsausschluss lesen
Krebs ist eine Krankheit des unkontrollierten Wachstums, aber Tumore können nicht groß werden, ohne eine Versorgungsleitung zu haben. Sobald ein Tumor eine Größe von wenigen Millimetern erreicht, muss er einen Schalter umlegen, um sein eigenes Netzwerk aus Blutgefäßen aufzubauen – ein Prozess, der als Angiogenese bekannt ist. Dieses neue Netzwerk liefert den Sauerstoff und die Nährstoffe, die der Krebs zum Überleben und zur Ausbreitung benötigt. Eines der primären Signale, die Blutgefäße zum Wachstum anregen, ist ein Protein namens VEGFR2. Da dieser Rezeptor so zentral für diesen Prozess ist, versuchen Wissenschaftler seit langem, ihn mit Medikamenten zu blockieren, um die Tumore auszuhungern. Die derzeit verfügbaren Medikamente wirken jedoch oft wie ein Vorschlaghammer, der auch andere Ziele trifft und Nebenwirkungen verursacht, oder der Krebs findet schließlich einen Weg, die Blockade zu umgehen. Die Suche nach neuen, präziseren Molekülen, die dieses Wachstumsignal stoppen können, ohne Kollateralschäden zu verursachen, geht weiter.
In einer kürzlich durchgeführten Studie versuchten Forscher der Shandong University of Traditional Chinese Medicine, diese neuen Moleküle nicht durch das Durchsuchen bestehender Chemikalienregale zu finden, sondern indem sie einen Computer baten, sie aus dem Stegreif zu entwerfen. Sie verwendeten eine Art künstliche Intelligenz namens MolGPT, die auf der Sprache der Chemie trainiert wurde. Genau wie ein Sprachmodell einen neuen Satz schreiben kann, indem es das nächste Wort basierend auf dem Vorherigen vorhersagt, sagt dieses Modell den nächsten Teil einer chemischen Struktur voraus, um völlig neue Moleküle zu erschaffen, die es noch nie zuvor gegeben hat. Das Ziel war es, Tausende dieser einzigartigen, theoretischen Strukturen zu generieren und sie dann so weit zu filtern, dass diejenigen übrig bleiben, die am wahrscheinlichsten VEGFR2 blockieren könnten.
Das Team begann mit der Generierung von 5.000 neuen Molekülstrukturen. Nach der Bereinigung der Liste, um Duplikate und ungültige Formen zu entfernen, blieben 4.992 einzigartige Kandidaten übrig. Um zu entscheiden, welche dieser neuen Formen funktionieren könnten, führten sie eine Reihe von Computertests durch. Zuerst schätzte ein prädiktives Modell, wie wahrscheinlich jedes Molekül aktiv gegen das Ziel wäre. Dies schränkte das Feld auf 522 Kandidaten ein. Als Nächstes verwendeten sie eine Methode namens molekulares Docking, die simuliert, wie ein Molekül in die spezifische Tasche des VEGFR2-Proteins passt – wie ein Schlüssel, der versucht, in ein Schloss zu passen. Dieser Schritt wählte neun Moleküle aus, die am besten zu passen schienen. Schließlich überprüften die Forscher diese neun auf arzneistoffähnliche Eigenschaften, wie etwa, ob sie für den Körper sicher zu verarbeiten wären und ob sie im Labor leicht herzustellen wären. Dieser Prozess hinterließ vier Top-Kandidaten.
Hier stieß das Projekt auf eine praktische Mauer. Die vier besten Moleküle waren so neu und komplex, dass sie nicht käuflich zu erwerben waren und die Herstellung im Labor von Grund auf Zeit kosten würde. Um die Forschung voranzutreiben, wandte das Team einen klugen Umweg an. Anstatt darauf zu warten, die perfekten neuen Moleküle herzustellen, suchten sie nach kommerziell erhältlichen Verbindungen, die den vier Top-Kandidaten ähnlich sahen. Sie fanden sechs solcher „Surrogat“-Verbindungen in einer Naturstoffbibliothek. Diese Surrogate waren nicht exakt die Moleküle, die der Computer entworfen hatte, aber sie teilten genügend strukturelle Merkmale, um als Testlauf zu dienen. Die Forscher testeten diese sechs realen Verbindungen dann im Labor, um zu sehen, ob sie tatsächlich das VEGFR2-Protein blockieren können.
Die Ergebnisse dieses experimentellen Tests waren weitgehend negativ, lieferten aber ein klares Bild der Herausforderungen in diesem Bereich. Fünf der sechs Surrogat-Verbindungen zeigten keine signifikante Fähigkeit, das Ziel zu blockieren. Eine Verbindung, Levomefolinsäure, zeigte eine seltsame und inkonsistente Reaktion. Bei einer Konzentration von 20 Mikromolar blockierte sie das Protein um etwa 56 Prozent, doch als die Konzentration auf 40 Mikromolar verdoppelt wurde, sank der Blockierungseffekt auf nur 12 Prozent. Dieses erratische Verhalten bedeutete, dass die Forscher kein zuverlässiges Maß für ihre Stärke berechnen konnten. Da die Verbindung zwischen dem ursprünglichen computergenerierten Molekül und diesem Surrogat schwach war, konnte das Team nicht behaupten, dass das neue Design funktionierte.
Um zu verstehen, was passieren könnte, wandten sich die Forscher an Computersimulationen, um zu beobachten, wie sich das Levomefolinsäure-Molekül in der Nähe des Proteins verhält. Sie simulierten die Interaktion über einen Zeitraum, um zu sehen, ob das Molekül fest hielt oder wegdriftete. Die Simulationen zeigten, dass das Molekül zwar mit dem Protein interagierte, aber weniger stabil war als ein bekanntes Referenzmedikament. Die Computermodelle deuteten darauf hin, dass das Molekül zwar einige hilfreiche Verbindungen einging, aber auch erheblicher Resistenz durch das umgebende Wasser und die Umgebung ausgesetzt war, was es zu einem weniger effizienten Binder machte als erwartet. Die Studie kam zu dem Schluss, dass der Computer-Workflow zwar erfolgreich neue Ideen generieren und diese auf wenige Möglichkeiten filtern konnte, die Brücke zwischen der Vorstellungskraft des Computers und der Realität des Labors jedoch noch unbewiesen blieb.
Letztendlich dient diese Forschung eher als Demonstration eines neuen Workflows denn als Entdeckung eines neuen Heilmittels. Das Team hat erfolgreich gezeigt, dass künstliche Intelligenz in der Lage ist, riesige Zahlen neuer chemischer Strukturen zu generieren und dass ein mehrstufiger Filterprozess diese auf eine handhabbare Anzahl reduzieren kann. Das Experiment verdeutlichte jedoch auch eine signifikante Lücke: Die Moleküle, die der Computer entwirft, sind oft so verschieden von dem, was in der realen Welt verfügbar ist, dass es schwierig ist, einen geeigneten Ersatz zu finden, und selbst wenn ein Ersatz gefunden wird, verhält er sich möglicherweise nicht so, wie der Computer es vorhergesagt hat. Die Studie legt nahe, dass KI zwar ein mächtiges Werkzeug zur Erkundung der riesigen Landschaft möglicher Chemikalien ist, der Weg von einem digitalen Design zu einem funktionierenden Medikament jedoch immer noch die direkte Synthese und Testung der exakten Moleküle erfordert, die der Computer erschafft. Die Reise von einer neuen Idee zu einem neuen Medikament bleibt eine komplexe Herausforderung, bei der das Versprechen der künstlichen Intelligenz noch immer durch die harte Arbeit der experimentellen Verifizierung geerdet werden muss.
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