MolGPT-assisted exploration of VEGFR2-related chemical space through virtual screening, experimental bridging, and molecular dynamics simulation
Questo studio presenta un flusso di lavoro completo che integra il design generativo basato su MolGPT, l'apprendimento automatico e le simulazioni computazionali per dare priorità agli inibitori di VEGFR2, il quale è stato validato sperimentalmente attraverso il test di composti surrogati accessibili che hanno infine fallito nel confermare l'attività o i meccanismi di legame predetti.
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Il cancro è una malattia di crescita incontrollata, ma i tumori non possono crescere molto grandi senza una linea di rifornimento. Una volta che un tumore raggiunge le dimensioni di pochi millimetri, deve innescare un passaggio per costruire la propria rete di vasi sanguigni, un processo noto come angiogenesi. Questa nuova rete fornisce l'ossigeno e i nutrienti di cui il cancro ha bisogno per sopravvivere e diffondersi. Uno dei segnali primari che dice ai vasi sanguigni di crescere è una proteina chiamata VEGFR2. Poiché questo recettore è così centrale nel processo, gli scienziati hanno da tempo cercato di bloccarlo con dei farmaci per affamare i tumori. Tuttavia, i farmaci attualmente disponibili agiscono spesso come un colpo di maglio, colpendo altri bersagli e causando effetti collaterali, oppure il cancro alla fine trova un modo per aggirare il blocco. La ricerca continua alla ricerca di nuove molecole più precise che possano interrompere questo segnale di crescita senza i danni collaterali.
In uno studio recente, ricercatori della Shandong University of Traditional Chinese Medicine hanno tentato di trovare queste nuove molecole non cercando tra gli scaffali di prodotti chimici esistenti, ma chiedendo a un computer di immaginarle da zero. Hanno utilizzato un tipo di intelligenza artificiale chiamato MolGPT, che è addestrato sul linguaggio della chimica. Proprio come un modello linguistico può scrivere una nuova frase prevedendo la parola successiva in base a quella precedente, questo modello prevede la parte successiva di una struttura chimica per creare molecole completamente nuove che non sono mai esistite prima. L'obiettivo era generare migliaia di queste strutture uniche e teoriche e poi filtrarle per trovare quelle più probabili nel bloccare VEGFR2.
Il team ha iniziato generando 5.000 nuove strutture molecolari. Dopo aver pulito l'elenco per rimuovere duplicati e forme non valide, sono rimasti 4.992 candidati unici. Per decidere quale di queste nuove forme potesse funzionare, le hanno sottoposte a una serie di test al computer. Per prima cosa, un modello predittivo ha stimato quanto ogni molecola fosse probabilmente attiva contro il bersaglio. Questo ha ristretto il campo a 522 candidati. Successivamente, hanno utilizzato un metodo chiamato docking molecolare, che simula come una molecola si inserisce in una specifica tasca della proteina VEGFR2, come una chiave che cerca di entrare in una serratura. Questo passaggio ha selezionato nove molecole che sembravano incastrarsi meglio. Infine, i ricercatori hanno controllato queste nove per le proprietà simili a quelle di un farmaco, come se sarebbero state sicure per l'organismo da elaborare e se potessero essere facilmente sintetizzate in laboratorio. Questo processo ha lasciato con quattro candidati principali.
Qui, il progetto ha incontrato un muro pratico. Le quattro migliori molecole erano così nuove e complesse che non erano disponibili per l'acquisto, e produrle da zero in laboratorio avrebbe richiesto molto tempo. Per far procedere la ricerca, il team ha impiegato un espediente ingegnoso. Invece di aspettare di produrre le molecole perfette, hanno cercato composti commercialmente disponibili che somigliassero in qualche modo ai quattro candidati principali. Hanno trovato tali composti "surrogati" in una libreria di prodotti naturali. Questi surrogati non erano le molecole esatte progettate dal computer, ma condividevano abbastanza caratteristiche strutturali da servire come prova di test. I ricercatori hanno poi testato questi sei composti reali in laboratorio per vedere se potessero effettivamente bloccare la proteina VEGFR2.
I risultati di questo test sperimentale sono stati in gran parte negativi, ma hanno fornito un quadro chiaro delle sfide in questo campo. Cinque dei sei composti surrogati non hanno mostrato una capacità significativa di bloccare il bersaglio. Un composto, l'acido levomefolico, ha mostrato una reazione strana e incoerente. A una concentrazione di 20 micromolari, ha bloccato la proteina di circa il 56 percento, ma quando la concentrazione è stata raddoppiata a 40 micromolari, l'effetto di blocco è sceso al solo 12 percento. Questo comportamento erratico ha impedito ai ricercatori di calcolare una misura affidabile della sua forza. Poiché il collegamento tra la molecola originale generata dal computer e questo surrogato era debole, il team non poteva affermare che il nuovo design funzionasse.
Per capire cosa potesse stare accadendo, i ricercatori si sono rivolti alle simulazioni al computer per osservare come la molecola dell'acido levomefolico si comportava nelle vicinanze della proteina. Hanno simulato l'interazione durante un periodo di tempo per vedere se la molecola si aggrappasse saldamente o si allontanasse. Le simulazioni hanno mostrato che, sebbene la molecola interagisse con la proteina, era meno stabile di un farmaco noto usato come riferimento. I modelli informatici hanno suggerito che la molecola formasse alcune connessioni utili, ma affrontava anche una resistenza significativa da parte dell'acqua circostante e dell'ambiente, rendendola un legante meno efficiente del previsto. Lo studio ha concluso che, sebbene il flusso di lavoro informatico avesse avuto successo nel generare nuove idee e nel filtrarle fino a poche possibilità, il ponte tra l'immaginazione del computer e la realtà del laboratorio rimaneva non dimostrato.
In definitiva, questa ricerca funge da dimostrazione di un nuovo flusso di lavoro piuttosto che dalla scoperta di una nuova cura. Il team ha dimostrato con successo che l'intelligenza artificiale può generare un numero vastissimo di nuove strutture chimiche e che un processo di filtraggio a più fasi può ridurle a un numero gestibile. Tuttavia, l'esperimento ha anche evidenziato una lacuna significativa: le molecole progettate dal computer sono spesso così diverse da quelle disponibili nel mondo reale che trovare un sostituto adatto è difficile, e anche quando si trova un sostituto, questo potrebbe non comportarsi come previsto dal computer. Lo studio suggerisce che, sebbene l'IA sia uno strumento potente per esplorare il vasto panorama di possibili prodotti chimici, il percorso da un design digitale a un farmaco funzionante richiede ancora la sintesi diretta e il test delle esatte molecole create dal computer. Il viaggio da una nuova idea a un nuovo farmaco rimane una sfida complessa, dove la promessa dell'intelligenza artificiale deve ancora essere radicata nel duro lavoro della verifica sperimentale.
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