MolGPT-assisted exploration of VEGFR2-related chemical space through virtual screening, experimental bridging, and molecular dynamics simulation
本研究は、MolGPTベースの生成設計、機械学習、および計算シミュレーションを統合してVEGFR2阻害剤を優先順位付けする包括的なワークフローを提示するが、これは入手可能な代替化合物を用いた実験的検証によって検証されたものの、最終的には予測された活性や結合メカニズムを裏付けることに失敗した。
原論文は CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) でライセンスされています。 これは以下の論文のAI生成解説です。著者が執筆または承認したものではありません。技術的な正確性については原論文を参照してください。 免責事項の全文を読む
がんは制御不能な増殖を特徴とする疾患ですが、腫瘍は供給路なしには大きく成長することができません。腫瘍が数ミリメートルの大きさに達すると、自らの血管ネットワークを構築するスイッチを入れなければなりません。これは血管新生と呼ばれるプロセスです。この新しいネットワークは、がんが生存し、転移するために必要な酸素と栄養を運びます。血管の成長を指示する主要な信号の一つに、VEGFR2と呼ばれるタンパク質があります。この受容体はプロセスの中核を担っているため、科学者たちは腫瘍を飢餓状態に陥れるべく、長年このタンデムを阻害する薬の開発に挑んできました。しかし、現在利用可能な薬剤は、他の標的にも影響を与えて副作用を引き起こす「スレッジハンマー（大槌）」のようなものだったり、あるいはがんがその阻害を回避する方法を見つけ出したりすることがあります。そのため、副作用という巻き添え被害を与えることなく、この増殖信号を止めることができる、より精密な新しい分子の探索が続いています。
最近の研究において、山東中医学大学の研究チームは、既存の化学物質の棚から探すのではなく、コンピュータにゼロから新しい分子を想像させることで、これらの新しい分子を見つけ出そうと試みました。彼らは、化学の言語を学習した「MolGPT」と呼ばれる一種の人工知能を使用しました。言語モデルが、直前の単語に基づいて次の単語を予測することで新しい文章を書くのと同様に、このモデルは化学構造の次の部分を予測し、これまで存在したことのない全く新しい分子を生成します。目標は、これら数千のユニークで理論的な構造を生成し、それらを絞り込んで、VEGFR2を阻害する可能性が最も高いものを見つけ出すことでした。
研究チームは、まず5,000個の新しい分子構造を生成することから始めました。重複や無効な形状を取り除くためのクリーニングを行った結果、4,992個のユニークな候補が残りました。これらの新しい形状のうち、どれが機能するかを判断するために、彼らは一連のコンピュータ・テストを実行しました。まず、予測モデルを用いて、各分子が標的に対して活性を持つ可能性を推定しました。これにより、候補は522個に絞り込まれました。次に、分子がVEGFR2タンパク質の特定のポケットにどのように適合するかをシミュレートする「分子ドッキング」という手法を用いました。これは、鍵が鍵穴に合うかどうかを試すようなプロセスです。このステップにより、最もよく適合すると見られた9つの分子が選定されました。最後に、研究者たちはこれら9つの分子について、人体にとって安全に処理できるか、またラボで容易に合成できるかといった「ドラッグライク（薬物様）」な特性をチェックしました。このプロセスを経て、最終的に4つのトップ候補が残りました。
ここで、プロジェクトは実用的な壁に突き当たりました。これら4つの最良の分子はあまりに新しく複雑であったため、購入することができず、ラボでゼロから合成するには長い時間がかかるものでした。研究を進めるため、チームは巧妙な回避策を講じました。完璧な新しい分子ができるのを待つ代わりに、彼らは、トップ4の候補に多少似ている市販の化合物を探しました。その結果、天然物ライブラリの中から、そのような「代理」となる6つの化合物を見つけ出しました。これらの代理化合物は、コンピュータが設計した正確な分子ではありませんでしたが、テスト走行として機能するのに十分な構造的特徴を共有していました。研究者たちは、これらの6つの実在する化合物をラボでテストし、実際にVEGFR2タンパク質を阻害できるかどうかを確認しました。
実験の結果は、概ね否定的なものでしたが、この分野における課題を明確に示すものとなりました。6つの代理化合物のうち5つは、標的を阻害する有意な能力を示しませんでした。もう一つの化合物であるレボメフォリン酸は、奇妙で一貫性のない反応を示しました。濃度が20マイクロモーラーのとき、それはタンパク質を約56パーセント阻害しましたが、濃度を2倍の40マイクロモーラーに上げると、阻害効果はわずか12パーセントにまで低下しました。この不安定な挙動により、研究者たちは信頼できる強度の測定値を算出することができませんでした。元のコンピュータ生成分子とこの代理化合物との結びつきが弱かったため、チームは新しい設計が機能したと主張することはできませんでした。
何が起きているのかを理解するために、研究者たちはコンピュータ・シミュレーションを用いて、レボメフォリン酸の分子がタンパク質の近くでどのように振る舞うかを観察しました。彼らは、分子がしっかりと保持されるのか、それとも離れてしまうのかを見るために、時間の経過に伴う相互作用をシミュレートしました。シミュレーションの結果、分子はタンパク質と相互作用してはいるものの、既知の参照薬と比較して安定性に欠けることが示されました。コンピュータモデルは、分子がある程度の有用な結合を形成している一方で、周囲の水や環境からの大きな抵抗にも直面しており、予想よりも効率の悪いバインダー（結合体）であることを示唆していました。研究は、コンピュータによるワークフローが新しいアイデアを生成し、それらを少数の可能性へと絞り込むことには成功したものの、コンピュータの想像力とラボの現実との間の架け橋は、まだ証明されていないと結論付けました。
結局のところ、この研究は新しい治療法の発見というよりも、新しいワークフローの実証として位置づけられます。チームは、人工知能が膨大な数の新しい化学構造を生成できること、そして多段階のフィルタリング・プロセスによってそれらを管理可能な数に絞り込めることを成功裏に示しました。しかし、この実験は重要なギャップも浮き彫りにしました。コンピュータが設計する分子は、現実世界で入手可能なものとは大きく異なることが多く、適切な代用品を見つけることは困難であり、たとえ代用品が見つかったとしても、コンピュータの予測通りには動かない場合があるということです。本研究は、AIが広大な化学的可能性の風景を探索するための強力なツールである一方で、デジタル設計から実用的な医薬品への道筋には、依然として設計された通りの分子を直接合成し、テストすることが必要であることを示唆しています。新しいアイデアから新しい薬への旅は、依然として複雑な挑戦であり、人工知能の約束は、実験的な検証という地道な作業によって裏付けられなければならないのです。
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