Mouse spatial transcriptomics implicates the thalamus and cortex in autism and schizophrenia

على مدى عقود، عرف العلماء أن حالات مثل التوحد والفصام متجذرة بعمق في جيناتنا. لقد حددنا مئات الجينات المحددة التي تزيد من خطر الإصابة بهذه الاضطرابات. ومع ذلك، فإن معرفة القائمة الجينية هي نصف القصة فقط. لفهم كيفية عمل هذه الحالات فعلياً، يجب على الباحثين تحديد مكان نشاط هذه الجينات في الدماغ. الأمر يشبه العثور على قطعة محرك محددة في سيارة؛ فمعرفة وجود القطعة أمر مفيد، لكن معرفة أي محرك تنتمي إليه بالضبط هو ما يتيح لك إصلاح السيارة. بالنسبة لاضطرابات الدماغ المعقدة، فإن "المحرك" هو الدماغ بأكمده، وكان تحديد المناطق الدقيقة المعنية أمراً صعباً للغاية لأن الدماغ شاسع، وغالباً ما تكون الإشارات الجينية خفية ومنتشرة.

لقد اتبع فريق من الباحثين في جامعة كاليفورنيا، سان فرانسيسكو، وجامعة أكسفورد نهجاً جديداً لحل هذا اللغز. فبدلاً من النظر إلى الدماغ ككل أو التركون على قطعة صغيرة واحدة فقط، استخدموا تقنية تسمى "الترانسكريبتوميات المكانية" (spatial transcriptomics). تسمح هذه الطريقة للعلماء برؤية الجينات التي يتم تشغيلها في مواقع محددة داخل عينة نسيجية، مما ينشئ أساساً خريطة للنشاط الجيني عبر الدماغ. ومن خلال تطبيق هذه التقنية على أدمغة فئران بالغة، تمكن الباحثون من مسح مقطع عرضي واسع للدماغ وقياس نشاط الجينات المعروفة بارتباطها بالتوحد والفصام. كان هدفهم هو معرفة ما إذا كانت جينات الخطر هذه تتجمع معاً في أحياء محددة من الدماغ، مما يشير إلى أن تلك المناطق مركزية لهذه الاضطرابات.

بدأ الباحثون بتحضير شرائح رقيقة من أنسجة دماغ فئران بالغة، ملتقطين رؤية تمتد من مقدمة الدماغ إلى خلفه ومن الأعلى إلى الأسفل. وضعوا هذه الشرائح على شريحة خاصة يمكنها التقاط المادة الوراثية من آلاف النقاط الصغيرة عبر النسيج. وبعد تسلسل الجينات الموجودة في كل نقطة، استخدموا خوارزميات حاسوبية لتجميع النقاط في مجموعات متميزة بناءً على ملفاتها الجينية. تماشيت هذه المجموعات بشكل طبيعي مع الهياكل التشريحية المعروفة، مثل القشرة (الطبقة الخارجية للدماغ)، والحصين (المسؤول عن الذاكرة)، والمهاد (محطة تقوية في عمق الدماغ). ولضمان دقة نتائجهم، قام الفريق بتصحيح حقيقة أن بعض مناطق الدماغ تحتوي طبيعياً على عدد أكبر من الخلايا العصبية من غيرها، لضمان أن تعكس النتائج نشاطاً جينياً حقيقياً وليس مجرد كثافة خلوية.

عندما حللوا الجينات المرتبطة بالتوحد، وجد الباحثون نمطاً لافتاً للنظر. لم تكن الجينات موزعة بالتساوي؛ بل كانت تتركز بكثافة أكبر في المهاد، وهو بنية عميقة في الدماغ تربط بين أجزاء مختلفة منه. كما أظهرت القشرة والبصلة الشمية الرئيسية (التي تعالج الروائح) مستويات عالية من هذه الجينات. كان هذا اكتشافاً هاماً لأنه بينما كانت القشرة مشتبهاً بها منذ فترة طويلة في التوحد، لم يتم تسليط الضوء على المهاد كبؤرة ساخنة رئيسية بنفس الطريقة. لاحظ الباحثون أن هذا الإثراء كان قوياً لدرجة أنه حتى لو أزالوا الجين الأكثر نشاطاً من التحليل، فسيظل المهاد هو الموقع الأول. كما وجدوا أن جينات محددة، مثل تلك المشاركة في التواصل الخلوي والإشارات، كانت نشطة بشكل خاص في المهاد مقارنة بالمناطق الأخرى.

كانت الصورة بالنسبة للفصام مشابهة ولكن مع بعض الاختلافات المتميزة. فالجينات المرتبطة بالفصام كانت أيضاً غنية جداً في المهاد والقشرة. ومع ذلك، بالإضافة إلى ذلك، أظهر الحصين إشارة أقوى بكثير للفصام مقارنة بالتوحد. وكانت البصلة الشمية أيضاً بؤرة رئيسية لجينات الفصام. لاحظ الباحثون أنه بينما يتشارك الاضطرابان في بعض الأرضية الجينية — حيث يظهر كلاهما نشاطاً قوياً في المهاد والقشرة — إلا أن لكل منهما بصمات فريدة. على سبيل المثال، بدا الحصين يلعب دوراً أكثر بروزاً في الفصام، بينما كان المهاد هو المنطقة الأكثر إثراءً للتوحد.

بحثت الدراسة أيضاً في كيفية ارتباط هذه النتائج بأعراض هذه الاضطرابات. أشار الباحثون إلى أن المهاد يعمل كجسر بين الحواس والقشرة، مما يساعد في تصفية ومعالجة المعلومات. وحقيقة أن الجينات المرتبطة بالتوحد نشطة جداً هنا تشير إلى أن الاضطراب قد يتضمن مشكلة أساسية في كيفية تصفية الدماغ للمعلومات الحسية وربطها. وبالمثل، فإن الوجود القوي لجينات الفصام في الحصين والمهاد يتماشى مع صعوبات الذاكرة ومعالجة الحواس التي تُلاحظ غالباً في هذه الحالة. وأكد الباحثون أن هذه النتائج لا تعني أن جزءاً واحداً من الدماغ يسبب هذه الاضطرابات، بل تشير النتائج إلى أن هذه الحالات تنشأ من تفاعلات معقدة عبر مناطق متعددة في الدماغ، حيث تعمل المهاد والقشرة كمراكز حيوية.

بينما توفر الدراسة خريطة واضحة لأماكن نشاط هذه الجينات، فقد حرص الباحثون على ملاحظة قيودها. فقد أجريت الدراسة على فئران بالغة، وتتغير الأدمغة أثناء النمو، لذا قد تبدو النتائج مختلفة في دماغ بشري نامٍ. بالإضافة إلى ذلك، لم تتضمن الشرائح التي حللوها كل أجزاء الدماغ، مثل المخيخ أو اللوزة الدماغية. ورغم هذه القيود، يقدم هذا العمل طريقة جديدة قوية لتصور المشهد الجيني للدماغ. فمن خلال إظهار أن جينات التوحد والفصام تتجمع في مناطق محددة، مشتركة ومتميزة، تقرب الدراسة المجال من فهم الدوائر الفيزيائية التي تكميز هذه الحالات المعقدة. وهي تشير إلى أن العلاجات المستقبلية قد تحتاج إلى استهداف هذه الشبكات المحددة بدلاً من الدماغ ككل، مما يوفر مساراً أكثر دقة لفهم وعلاج هذه الاضطرابات الصعبة.