Mouse spatial transcriptomics implicates the thalamus and cortex in autism and schizophrenia

Durante décadas, los científicos han sabido que condiciones como el autismo y la esquizofrenia están profundamente arraigadas en nuestros genes. Hemos identificado cientos de genes específicos que aumentan el riesgo de desarrollar estos trastornos. Sin embargo, conocer la lista genética es solo la mitad de la historia. Para entender cómo funcionan realmente estas condiciones, los investigadores deben localizar en qué parte del cerebro están más activos estos genes. Es un poco como encontrar una pieza específica de un motor en un coche; saber que la pieza existe es útil, pero saber exactamente a qué motor pertenece es lo que permite reparar el coche. Para los trastornos cerebrales complejos, el "motor" es el cerebro entero, y localizar las regiones exactas implicadas ha sido increíblemente difícil porque el cerebro es vasto y las señales genéticas suelen ser sutiles y dispersas.

Un equipo de investigadores de la Universidad de California, San Francisco, y la Universidad de Oxford ha adoptado un nuevo enfoque para resolver este rompecabezas. En lugar de mirar el cerebro como un todo o centrarse en una sola pieza pequeña, utilizaron una tecnología llamada transcriptómica espacial. Este método permite a los científicos ver qué genes se activan en ubicaciones específicas dentro de una muestra de tejido, creando esencialmente un mapa de la actividad genética a través del cerebro. Al aplicar esta técnica a los cerebros de ratones adultos, los investigadores pudieron escanear una amplia sección transversal del cerebro y medir la actividad de los genes conocidos por estar vinculados al autismo y la esquizofrenia. Su objetivo era ver si estos genes de riesgo se agrupaban en "vecindarios" específicos del cerebro, lo que sugeriría que esas áreas son centrales para los trastornos.

Los investigadores comenzaron preparando finas rebanadas de tejido cerebral de ratones adultos, capturando una vista que se extendía desde la parte delantera del cerebro hasta la trasera y desde la parte superior hasta la inferior. Colocaron estas rebanadas en un portaobjetos especial que podía capturar material genético de miles de diminutos puntos a través del tejido. Tras secuenciar los genes encontrados en cada punto, utilizaron algoritmos informáticos para agrupar los puntos en distintos grupos basados en sus perfiles genéticos. Estos grupos se alinearon naturalmente con estructuras anatómicas conocidas, como la corteza (la capa externa del cerebro), el hipocampo (involucrado en la memoria) y el tálamo (una estación de relevo en las profundidades del cerebro). Para asegurar la precisión de sus hallazgos, el equipo corrigió el hecho de que algunas regiones cerebrales contienen naturalmente más células nerviosas que otras, asegurando que los resultados reflejaran la verdadera actividad genética en lugar de solo la densidad celular.

Cuando analizaron los genes asociados con el autismo, los investigadores encontraron un patrón sorprendente. Los genes no estaban distribuidos uniformemente; en cambio, estaban más concentrados en el tálamo, una estructura cerebral profunda que conecta diferentes partes del cerebro. La corteza y el bulbo olfatorio principal, que procesa los olores, también mostraron niveles altos de estos genes. Este fue un descubrimiento significativo porque, si bien la corteza siempre se ha sospechado en el autismo, el tálamo no había sido destacado como un "punto caliente" primario de la misma manera. Los investigadores señalaron que este enriquecimiento era tan fuerte que, incluso si eliminaban el gen más activo del análisis, el tálamo seguía siendo la ubicación principal. También descubrieron que genes específicos, como aquellos involucrados en la comunicación y señalización celular, eran particularmente activos en el tálamo en comparación con otras áreas.

El panorama para la esquizofrenia fue similar pero con algunas diferencias distintivas. Los genes vinculados a la esquizofrenia también estaban altamente enriquecidos en el tálamo y la corteza. Sin embargo, además de estos, el hipocampo mostró una señal mucho más fuerte para la esquizofrenia que para el autismo. El bulbo olfatorio también fue un importante punto caliente para los genes de la esquizofrenia. Los investigadores observaron que, aunque los dos trastornos comparten algo de terreno genético —ambos mostrando una fuerte actividad en el tálamo y la corteza—, también poseen firmas únicas. Por ejemplo, el hipocampo parecía desempeñar un papel más prominente en la esquizofrenia, mientras que el tálamo era la región más enriquecida para el autismo.

El estudio también analizó cómo estos hallazgos podrían relacionarse con los síntomas de estos trastornos. Los investigadores señalaron que el tálamo actúa como un puente entre los sentidos y la corteza, ayudando a filtrar y procesar la información. El hecho de que los genes relacionados con el autismo sean tan activos aquí sugiere que el trastorno podría implicar un problema fundamental en la forma en que el cerebro filtra y conecta la información sensorial. Del mismo modo, la fuerte presencia de genes de la esquizofrenia en el hipocampo y el tálamo coincide con las dificultades de memoria y procesamiento sensorial que se observan con frecuencia en la condición. Los investigadores enfatizaron que estos hallazgos no significan que una sola parte del cerebro cause estos trastornos. En cambio, los resultados sugieren que estas condiciones surgen de interacciones complejas a través de múltiples regiones cerebrales, donde el tálamo y la corteza sirven como centros críticos.

Si bien el estudio proporciona un mapa claro de dónde están más activos estos genes, los investigadores fueron cuidadosos al señalar sus limitaciones. El estudio se realizó en ratones adultos y el cerebro cambia durante el desarrollo, por lo que los resultados podrían ser diferentes en un cerebro humano en desarrollo. Además, las rebanadas que analizaron no incluían todas las partes del cerebro, como el cerebelo o la amígdala. A pesar de estas restricciones, el trabajo ofrece una nueva y poderosa forma de visualizar el paisaje genético del cerebro. Al mostrar que los genes del autismo y la esquizofrenia se agrupan en regiones específicas, compartidas y distintas, el estudio acerca el campo a la comprensión de los circuitos físicos que subyacen a estas complejas condiciones. Sugiere que los tratamientos futuros podrían necesitar dirigirse a estas redes específicas en lugar de al cerebro en su totalidad, ofreciendo un camino más preciso para comprender y tratar estos desafiantes trastornos.