Mouse spatial transcriptomics implicates the thalamus and cortex in autism and schizophrenia

수십 년 동안 과학자들은 자폐증이나 조현병과 같은 상태가 유전자에 깊이 뿌리박고 있다는 사실을 알고 있었습니다. 우리는 이러한 장애의 위험을 높이는 수백 개의 특정 유전자를 식별해 왔습니다. 하지만 유전적 목록을 아는 것은 이야기의 절반에 불과합니다. 이러한 질환이 실제로 어떻게 작동하는지 이해하려면, 연구자들은 뇌의 어느 부분에서 이 유전자들이 가장 활발하게 활동하는지를 찾아내야 합니다. 이는 자동차에서 특정 엔진 부품을 찾는 것과 비슷합니다. 그 부품이 존재한다는 것을 아는 것도 유용하지만, 그것이 정확히 어떤 엔진에 속해 있는지 알아야 비로소 자동차를 고칠 수 있는 것과 같습니다. 복잡한 뇌 질환의 경우, "엔진"은 뇌 전체이며, 관련된 정확한 영역을 특정하는 것은 매우 어려웠습니다. 왜냐하면 뇌는 광대하며, 유전적 신호는 종종 미묘하고 넓게 퍼져 있기 때문입니다.

캘리포니아 대학교 샌프란시스코 캠퍼스와 옥스퍼드 대학교의 연구팀은 이 수수께끼를 풀기 위해 새로운 접근 방식을 사용했습니다. 뇌를 전체로서 보거나 단 하나의 작은 조각에만 집중하는 대신, 그들은 공간 전사체학(spatial transcriptomics)이라는 기술을 사용했습니다. 이 방법은 과학자들이 조직 샘플 내의 특정 위치에서 어떤 유전자가 켜지는지를 볼 수 있게 해주며, 본질적으로 뇌 전체에 걸친 유전적 활동의 지도를 만드는 것과 같습니다. 이 기술을 성체 마우스의 뇌에 적용함으로써, 연구진은 뇌의 넓은 횡단면을 스캔하고 자폐 및 조현병과 연관된 것으로 알려진 유전자들의 활동을 측정할 수 있었습니다. 그들의 목표는 이 위험 유전자들이 뇌의 특정 '동네'에 함께 모여 있는지 확인하는 것이었으며, 이는 해당 영역이 이러한 장애의 중심임을 시사하기 때문입니다.

연구진은 성체 마우스의 뇌 조직을 얇게 슬라이스하여 준비하는 것으로 시작했는데, 이는 뇌의 앞부분부터 뒷부분까지, 그리고 윗부분부터 아랫부분까지를 아우르는 시야를 포착했습니다. 그들은 이 슬라이스를 조직의 수천 개의 작은 지점에서 유전 물질을 포착할 수 있는 특수 슬라이드 위에 놓았습니다. 각 지점에서 발견된 유전자를 시퀀싱한 후, 연구진은 컴퓨터 알고리즘을 사용하여 유전적 프로필을 기준으로 지점들을 별개의 클러스터(군집)로 그룹화했습니다. 이 클러스터들은 피질(뇌의 바깥층), 해마(기억과 관련됨), 시상(뇌 깊은 곳의 중계 스테이션)과 같은 알려진 해부학적 구조와 자연스럽게 일치했습니다. 결과의 정확성을 보장하기 위해, 연구팀은 일부 뇌 영역이 자연적으로 더 많은 신경 세포를 포함하고 있다는 점을 고려하여 이를 보정했으며, 이를 통해 결과가 단순히 세포 밀도가 아닌 진정한 유전자 활동을 반영하도록 했습니다.

자폐증과 관련된 유전자를 분석했을 때, 연구진은 놀라운 패턴을 발견했습니다. 유전자들은 고르게 분포되어 있지 않았습니다. 대신, 이들은 뇌의 서로 다른 부분들을 연결하는 깊은 뇌 구조인 시상에 가장 집중되어 있었습니다. 피질과 냄새를 처리하는 주 후각구(main olfactory bulb) 또한 높은 수준의 유전자를 보여주었습니다. 이는 중요한 발견이었는데, 피질이 오랫동안 자폐증과 관련이 있다고 의심되어 왔지만, 시상은 이와 같은 방식으로 주요 핫스팟으로 강조된 적이 없었기 때문입니다. 연구진은 이러한 농축이 매우 강력하여, 분석에서 가장 활발한 유전자를 제거하더라도 시상이 여전히 최고의 위치로 남는다는 점에 주목했습니다. 또한 그들은 세포 통신 및 신호 전달과 관련된 특정 유전자들이 다른 영역에 비해 시상에서 특히 더 활발하다는 것을 발견했습니다.

조현병에 대한 그림도 비슷했지만 몇 가지 뚜렷한 차이점이 있었습니다. 조현병과 연결된 유전자들 역시 시상과 피질에서 매우 풍부하게 나타났습니다. 그러나 이 외에도, 해마는 자폐증보다 조현병에 대해 훨씬 더 강한 신호를 보였습니다. 후각구 또한 조현병 유전자의 주요 핫스팟이었습니다. 연구진은 두 질환이 유전적 토대를 공유하면서도(둘 다 시상과 피질에서 강한 활동을 보임), 고유한 특징도 가지고 있음을 관찰했습니다. 예를 들어, 해마는 조현병에서 더 중요한 역할을 하는 것처럼 보였던 반면, 시상은 자폐증에 있어 단일하게 가장 풍부한 영역이었습니다.

연구는 이러한 발견이 이 질환들의 증상과 어떻게 연관되는지도 살펴보았습니다. 연구진은 시상이 감각과 피질 사이의 가교 역할을 하며 정보를 필터링하고 처리하는 데 도움을 준다는 점을 지적했습니다. 자폐 관련 유전자가 이곳에서 매우 활발하다는 사실은, 이 장애가 감각 정보를 필터링하고 연결하는 방식의 근본적인 문제와 관련이 있을 수 있음을 시사합니다. 마찬가지로, 해마와 시상에 조현병 유전자가 강하게 존재하는 것은 조현병에서 흔히 나타나는 기억 및 감각 처리의 어려움과 일맥상통합니다. 연구진은 이러한 발견이 단일한 뇌 부위가 이 질환들을 유발한다는 의미는 아니라고 강조했습니다. 대신, 결과는 이러한 질환들이 여러 뇌 영역 간의 복잡한 상호작용으로부터 발생하며, 시상과 피질이 핵심적인 허브 역할을 한다는 것을 시사합니다.

이 연구는 이 유전자들이 어디에서 가장 활발하게 활동하는지에 대한 명확한 지도를 제공하지만, 연구진은 그 한계점 또한 주의 깊게 언급했습니다. 이 연구는 성체 마우스를 대상으로 수행되었으므로, 발달 과정 중의 뇌 변화는 다를 수 있으며, 따라서 결과는 발달 중인 인간의 뇌와는 다르게 보일 수 있습니다. 또한, 그들이 분석한 슬라이스에는 소뇌나 편도체와 같은 뇌의 모든 부분이 포함되지 않았습니다. 이러한 제약에도 불구하고, 이 작업은 뇌의 유전적 경관을 시각화하는 강력한 새로운 방법을 제시합니다. 자폐와 조현병 유전자가 특정하고 공유되며 구별되는 영역에 군집을 이루고 있음을 보여줌으로써, 이 연구는 이 복잡한 질환들의 기저에 깔린 물리적 회로를 이해하는 분야를 진전시켰습니다. 이는 향-후 치료법이 뇌 전체가 아닌 이러한 특정 네트워크를 표적으로 삼아야 할 수도 있음을 시사하며, 이러한 도전적인 질환들을 이해하고 치료하기 위한 더 정밀한 경로를 제공합니다.