Mouse spatial transcriptomics implicates the thalamus and cortex in autism and schizophrenia

Decennialang wisten wetenschappers al dat omstandigheden zoals autisme en schizofrenie diep geworteld zijn in onze genen. We hebben honderden specifieke genen geïdentificeerd die het risico op het ontwikkelen van deze stoornissen vergroten. Het kennen van de genetische lijst is echter slechts de helft van het verhaal. Om te begrijpen hoe deze aandoeningen daadwerkelijk werken, moeten onderzoekers lokaliseren waar deze genen het meest actief zijn in de hersenen. Het is een beetje als het zoeken naar een specifief motoronderdeel in een auto; weten dat het onderdeel bestaat is nuttig, maar weten in welke motor het precies hoort, is wat je in staat stelt de auto te repareren. Voor complexe hersenaandoeningen is de "motor" de gehele hersenen, en het aanwijzen van de exacte betrokken regio's is ongelooflijk moeilijk geweest omdat de hersenen uitgestrekt zijn en de genetische signalen vaak subtiel en verspreid zijn.

Een team van onderzoekers aan de University of California, San Francisco, en de University of Oxford heeft een nieuwe aanpak gebruikt om dit puzzelstukje op te lossen. In plaats van naar de hersenen als geheel te kijken of zich op slechts één klein stukje te concentreren, gebruikten ze een technologie genaamd ruimtelijke transcriptomics. Deze methode stelt wetenschappers in staat om te zien welke genen aanstaan op specifieke locaties binnen een weefselmonster, wat in feite een kaart maakt van de genetische activiteit over de hersenen heen. Door deze techniek toe te passen op de hersenen van volwassen muizen, konden de onderzoekers een brede dwarsdoorsnede van de hersenen scannen en de activiteit meten van genen die bekend staan als verbonden met autisme en schizofrenie. Hun doel was om te zien of deze risicogenen samenklonteren in specifieke buurten van de hersenen, wat zou suggereren dat die gebieden centraal staan bij de stoornissen.

De onderzoekers begonnen met het voorbereiden van dunne plakjes hersenweefsel van volwassen muizen, waarbij ze een uitzicht vastlegden dat zich uitstrekte van de voorkant van de hersenen tot de achterkant en van boven naar beneden. Ze plaatsten deze plakjes op een speciale slide die genetisch materiaal uit duizenden minuscule puntjes over het weefsel kon opvangen. Na het sequensen van de genen die in elk puntje werden gevonden, gebruikten ze computeralgoritmen om de punten in afzonderlijke clusters te groeperen op basis van hun genetische profielen. Deze clusters stemden van nature overeen met bekende anatomische structuren, zoals de cortex (de buitenste laag van de hersenen), de hippocampus (betrokken bij het geheugen) en de thalamus (een schakelstation diep in de hersenen). Om ervoor te zorgen dat hun bevindingen nauwkeurig waren, corrigeerden de onderzoekers voor het feit dat sommige hersengebieden van nature meer zenuwcellen bevatten dan andere, zodat de resultaten de werkelijke genactiviteit weerspiegelden in plaats van alleen de celdichtheid.

Toen ze de genen analyseerden die geassocieerd zijn met autisme, vonden de onderzoekers een opvallend patroon. De genen waren niet gelijkmatig verdeeld; in plaats daarvan waren ze het sterkst geconcentreerd in de thalamus, een diepe hersenstructuur die verschillende delen van de hersenen met elkaar verbindt. De cortex en de belangrijkste olfactorische bulb, die geuren verwerkt, vertoonden ook hoge niveaus van deze genen. Dit was een belangrijke ontdekking omdat, hoewel de cortex al lang wordt vermoed bij autisme, de thalamus niet op dezelfde manier als een primaire hotspot was benadrukt. De onderzoekers merkten op dat deze verrijking zo sterk was dat zelfs als ze het meest actieve gen uit de analyse zouden verwijderen, de thalamus de belangrijkste locatie bleef. Ze vonden ook dat specifieke genen, zoals die betrokken bij celcommunicatie en signalering, bijzonder actief waren in de thalamus vergeleken met andere gebieden.

Het beeld voor schizofrenie was vergelijkbaar maar met enkele duidelijke verschillen. De genen die gelinkt zijn aan schizofrenie waren ook sterk verrijkt in de thalamus en de cortex. Echter, naast deze gebieden vertoonde de hippocampus een veel sterker signaal voor schizofrenie dan voor autisme. De olfactorische bulb was ook een belangrijke hotspot voor schizofreniegenen. De onderzoekers observeerden dat hoewel de twee stoornissen een gedeelde genetische grond hebben — beide vertonen sterke activiteit in de thalamus en de cortex — ze ook unieke handtekeningen hebben. Zo leek de hippocampus een prominentere rol te spelen bij schizofrenie, terwijl de thalamus de meest verrijkte regio was voor autisme.

De studie onderzocht ook hoe deze bevindingen zich verhouden tot de symptomen van deze stoornissen. De onderzoekers wezen erop dat de thalamus fungeert als een brug tussen de zintuigen en de cortex, waarbij het helpt bij het filteren en verwerken van informatie. Het feit dat autisme-gerelateerde genen hier zo actief zijn, suggereert dat de stoornis een fundamenteel probleem kan inhouden met de manier waarop de hersenen zintuiglijke informatie filteren en verbinden. Op dezelfde manier komt de sterke aanwezigheid van schizofreniegenen in de hippocampus en de thalamus overeen met de geheugen- en zintuiglijke verwerkingsproblemen die vaak bij de aandoening worden gezien. De onderzoekers benadrukten dat deze bevindingen niet betekenen dat één enkel deel van de hersenen deze stoornissen veroorzaakt. In plaats daarvan suggereren de resultaten dat deze condities voortkomen uit complexe interacties over meerdere hersengebieden, waarbij de thalamus en de cortex dienen als cruciale knooppunten.

Hoewel de studie een duidelijk kaart biedt van waar deze genen het meest actief zijn, waren de onderzoekers voorzichtig om de beperkingen ervan te vermelden. De studie werd uitgevoerd op volwassen muizen, en de hersenen veranderen tijdens de ontwikkeling, dus de resultaten kunnen er anders uitzien in een ontwikkelend menselijk brein. Daarnaast bevatten de geanalyseerde plakjes niet elk deel van de hersenen, zoals het cerebellum of de amygdala. Ondanks deze beperkingen biedt het werk een krachtige nieuwe manier om het genetische landschap van de hersenen te visualiseren. Door aan te tonen dat autisme- en schizofreniegenen clusteren in specifieke, gedeelde en onderscheidende regio's, brengt de studie het veld dichter bij het begrijpen van de fysieke circuits die ten grondslag liggen aan deze complexe condities. Het suggereert dat toekomstige behandelingen zich op deze specifieke netwerken moeten richten in plaats van op de hersenen als geheel, wat een nauwkeuriger pad biedt voor het begrijpen en behandelen van deze uitdagende stoornissen.