Mouse spatial transcriptomics implicates the thalamus and cortex in autism and schizophrenia

何十年もの間、科学者たちは、自閉症や統合失調症のような状態が遺伝に深く根ざしていることを知ってきました。私たちは、これらの障害の発症リスクを高める数百の特定の遺伝子を特定してきました。しかし、遺伝子のリストを知ることは物語の半分に過ぎません。これらの疾患が実際にどのように機能しているのかを理解するためには、研究者はそれらの遺伝子が脳のどこで最も活発に働いているのかを見つけ出さなければなりません。それは、車の特定のエンジン部品を探すようなものです。その部品が存在することを知るのは有用ですが、それがどのエンジンに属しているのかを正確に知ることこそが、車を修理することを可能にするのです。複雑な脳疾患の場合、「エンジン」は脳全体であり、関与している正確な領域を特定することは、脳が広大であり、かつ遺伝子の信号がしばしば微細で分散しているため、非常に困難でした。

カリフォルニア大学サンフランシスコ校とオックスフォード大学の研究チームは、このパズルを解くための新しいアプローチを採用しました。彼らは脳を一つの全体として見たり、あるいは単に一つの小さな部分だけに焦点を当てたりするのではなく、「空間トランスクリプトミクス」と呼ばれる技術を使用しました。この手法により、科学者は組織サンプル内の特定の場所でどの遺伝子がオンになっているかを見ることができ、本質的に脳全体の遺伝活動のマップを作成することができます。この技術を成体マウスの脳に適用することで、研究者たちは脳の広い横断面をスキャンし、自閉症や統合失調症に関連することが知られている遺伝子の活動を測定することができました。彼らの目的は、これらのリスク遺伝子が脳内の特定の「近隣地域」に集まっているかどうかを確認することであり、もし集まっていれば、それらの領域が疾患の中心であることを示唆することになります。

研究者たちはまず、成体マウスの脳組織から薄いスライスを準備し、脳の前方から後方、そして上方から下方までをカバーするビューを捉えました。彼らは、組織内の数千の微小なスポットから遺伝物質を捉えることができる特別なスライド上に、これらのスライスを配置しました。各スポットで見つかった遺伝子をシーケンシングした後、彼らはコンピュータアルゴリズムを使用して、遺伝的プロファイルに基づいてスポットを明確なクラスターにグループ化しました。これらのクラスターは、皮質（脳の外層）、海馬（記憶に関与）、視床（脳の奥深くにある中継局）といった既知の解剖学的構造と自然に一致しました。発見の正確性を期すために、チームは一部の脳領域が自然に多くの神経細胞を含むという事実を補正し、結果が単なる細胞密度ではなく、真の遺伝活動を反映するようにしました。

自閉症に関連する遺伝子を分析した際、研究者たちは顕著なパターンを発見しました。遺伝子は均一に分布しているのではなく、代わりに、脳の異なる部分を接続する深い脳構造である視床に最も強く集中していました。皮質や、匂いを処理する主嗅球も、これらの遺伝子の高いレベルを示しました。これは重要な発見でした。なぜなら、皮質は長年自閉症において重要であると疑われてきましたが、視床はこれまで同様に主要なホットスポットとして強調されてこなかったからです。研究者たちは、この濃縮が非常に強力であるため、分析から最も活発な遺伝子を取り除いたとしても、視床がトップの場所であり続けると指摘しました。また、細胞間のコミュニケーションやシグナル伝達に関わる特定の遺伝子が、他の領域と比較して視床で特に活発であることも分かりました。

統合失調症に関する図も似ていましたが、いくつかの明確な違いがありました。統合失調症に関連する遺伝子も、視床と皮質において高度に濃縮されていました。しかし、これらに加えて、海馬は自閉症よりも統合失調症に対してはるかに強い信号を示しました。嗅球もまた、統合失調症遺伝子の主要なホットスポットでした。研究者たちは、二つの疾患が共通の遺伝的基盤を持っている一方で（両者とも視床と皮質に強い活動を示す）、独自のシグネチャーも持っていることを観察しました。例えば、海馬は自閉症よりも統合失調症においてより重要な役割を果たしているように見え、一方で視床は自閉症にとって最も濃縮された単一の領域でした。

この研究は、これらの発見が疾患の症状とどのように関連しているかについても調査しました。研究者たちは、視床は感覚と皮質の間の架け橋として機能し、情報のフィルタリングと処理を助けていると指摘しました。自閉症に関連する遺伝子がここで非常に活発であることは、この障害が、脳が感覚情報をどのようにフィルタリングし、接続するかという根本的な問題に関わっている可能性を示唆しています。同様に、海馬と視床における統合失調症遺伝子の強い存在感は、統合失調症でよく見られる記憶や感覚処理の困難さと一致しています。研究者たちは、これらの知見は単一の脳部位がこれらの疾患を引き起こすことを意味するのではないと強調しました。むしろ、これらの結果は、これらの疾患が複数の脳領域にわたる複雑な相互作用から生じるものであり、視床と皮質が重要なハブとして機能していることを示唆しています。

この研究は、これらの遺伝子がどこで最も活発であるかという明確なマップを提供していますが、研究者たちはその限界についても注意深く述べています。この研究は成体マウスを用いて行われたものであり、脳は発達過程で変化するため、結果は発達中のヒトの脳では異なって見える可能性があります。さらに、彼らが分析したスライスには、小脳や扁桃体などのすべての脳の部位は含まれていませんでした。これらの制約はあるものの、この研究は脳の遺伝的景観を可視化するための強力な新しい方法を提供しています。自閉症と統合失調症の遺伝子が、特定の、共有された、かつ明確に区別された領域に集まっていることを示すことで、この研究は、これらの複雑な疾患の根底にある物理的な回路を理解するという分野を前進させました。これは、将来の治療が脳全体ではなく、これらの特定のネットワークを標的にする必要があることを示唆しており、これらの困難な疾患を理解し治療するための、より精密な道筋を提示しています。