Mouse spatial transcriptomics implicates the thalamus and cortex in autism and schizophrenia

几十年来，科学家们一直知道像自闭症和精神分裂症这样的状况在基因层面有着深刻的根源。我们已经确定了数百个会增加患这些疾病风险的特定基因。然而，仅仅知道基因列表只是故事的一半。为了理解这些疾病究竟是如何运作的，研究人员必须找到这些基因在脑部的哪些位置最为活跃。这有点像在汽车中寻找特定的发动机零件：知道零件的存在是有用的，但知道它属于哪个引擎，才能让你修复这辆车。对于复杂的脑部疾病而言，“引擎”是整个大脑，而由于大脑极其庞大且遗传信号往往细微且分散，精准定位涉及的具体区域一直是一个极其困难的问题。

加州大学旧金山分校和牛津大学的研究团队采用了一种新的方法来破解这个谜题。他们没有将大脑视为一个整体，也没有仅仅关注某一个微小的部分，而是使用了一种被称为“空间转录组学”的技术。这种方法允许科学家观察组织样本中特定位置哪些基因被激活，本质上是在大脑中创建一张遗传活动图谱。通过将这种技术应用于成年小鼠的大脑，研究人员能够扫描大脑的大面积横截面，并测量与自闭症和精神分裂症相关的基因活性。他们的目标是观察这些风险基因是否会在大脑的特定“社区”中聚集在一起，因为这表明这些区域可能是这些疾病的核心所在。

研究人员首先准备了成年小鼠大脑组织的薄片，捕捉了一个从大脑前部延伸到后部、从顶部延伸到底部的视图。他们将这些切片放置在一种特殊的载玻片上，该载玻片可以捕获组织中成千上千个微小位点的遗传物质。在对每个位点发现的基因进行测序后，他们利用计算机算法根据遗传特征将这些位点分组为不同的簇。这些簇自然地与已知的解剖结构相对应，例如皮层（大脑外层）、海马体（涉及记忆）和丘脑（深层的中继站）。为了确保发现的准确性，团队对某些脑区天然含有更多神经细胞这一事实进行了修正，从而确保结果反映的是真实的基因活性而非仅仅是细胞密度。

在分析与自闭症相关的基因时，研究人员发现了一个显著的模式。这些基因并非均匀分布；相反，它们在丘脑（一个连接大脑不同部分的深层脑结构）中最为密集。皮层和主要嗅觉球（处理气味的部分）也显示出高水平的这些基因。这是一个重大的发现，因为虽然皮层长期以来被怀疑与自闭症有关，但丘脑此前并未像这样被强调为主要的“热点”区域。研究人员指出，这种富集程度非常强，以至于即使他们在分析中剔除了最活跃的一个基因，丘脑仍然是排名第一的位置。他们还发现，诸如涉及细胞通信和信号传导的特定基因，在丘脑中的活跃程度明显高于其他区域。

精神分裂症的情况类似，但存在一些明显的差异。与精神分裂症相关的基因在丘脑和皮层中也高度富集。然而，除了这些区域外，海马体对精神分裂症表现出的信号比对自闭症更强。嗅觉球也是精神分裂症基因的一个主要热点。研究人员观察到，虽然这两种疾病共享一些遗传基础——都表现出在丘脑和皮层中的强烈活性——但它们也拥有独特的特征。例如，海马体在精神分裂症中扮演的角色似乎更为突出，而丘脑则是自闭症最富集的单一区域。

这项研究还探讨了这些发现如何与这些疾病的症状相关联。研究人员指出，丘脑充当了感觉与皮层之间的桥梁，有助于过滤和处理信息。自闭症相关基因在此处如此活跃，表明该疾病可能涉及大脑过滤和连接感觉信息方面的根本性问题。同样，精神分裂症基因在海马体和丘脑中的强存在感，与该病中常见的记忆和感觉处理障碍相吻合。研究人员强调，这些发现并不意味着大脑的某个单一部分导致了这些疾病。相反，结果表明这些情况源于多个脑区之间复杂的相互作用，而丘脑和皮层则是关键的枢纽。

虽然这项研究提供了一张关于基因在何处最活跃的清晰地图，但研究人员也谨慎地指出了其局限性。该研究是在成年小鼠身上进行的，而大脑在发育过程中会发生变化，因此结果在发育中的人类大脑中可能会有所不同。此外，他们分析的切片并未包含大脑的所有部分，例如小脑或杏仁核。尽管存在这些限制，这项工作仍为可视化大脑遗传景观提供了一种强大的新方法。通过展示自闭症和精神分裂症基因如何聚集在特定的、共享的以及独特的区域，这项研究推动了该领域向理解这些复杂状况背后的物理回路迈进。它表明，未来的治疗可能需要针对这些特定的网络，而不是针对整个大脑，从而为理解和治疗这些具有挑战性的疾病提供一条更精确的路径。