Mouse spatial transcriptomics implicates the thalamus and cortex in autism and schizophrenia

Depuis des décennies, les scientifiques savent que des conditions comme l'autisme et la schizophrénie sont profondément ancrées dans nos gènes. Nous avons identifié des centaines de gènes spécifiques qui augmentent le risque de développer ces troubles. Cependant, connaître la liste génétique n'est que la moitié de l'histoire. Pour comprendre comment ces conditions fonctionnent réellement, les chercheurs doivent localiser où, dans le cerveau, ces gènes sont les plus actifs. C'est un peu comme chercher une pièce d'un moteur spécifique dans une voiture ; savoir que la pièce existe est utile, mais savoir exactement à quel moteur elle appartient est ce qui vous permet de réparer la voiture. Pour les troubles cérébraux complexes, le « moteur » est l'ensemble du cerveau, et identifier précisément les régions impliquées a été incroyablement difficile car le cerveau est vaste et les signaux génétiques sont souvent subtils et dispersés.

Une équipe de chercheurs de l'Université de Californie à San Francisco et de l'Université d'Oxford a adopté une nouvelle approche pour résoudre cette énigme. Au lieu de regarder le cerveau comme un tout ou de se concentrer sur une seule petite partie, ils ont utilisé une technologie appelée transcriptomique spatiale. Cette méthode permet aux scientifiques de voir quels gènes sont activés dans des localisations spécifiques au sein d'un échantillon de tissu, créant essentiellement une carte de l'activité génétique à travers le cerveau. En appliquant cette technique aux cerveaux de souris adultes, les chercheurs ont pu scanner une large section transversale du cerveau et mesurer l'activité des gènes connus pour être liés à l'autisme et à la schizophrénie. Leur objectif était de voir si ces gènes à risque se regroupaient ensemble dans des quartiers spécifiques du cerveau, ce qui suggérerait que ces zones sont centrales pour ces troubles.

Les chercheurs ont commencé par préparer de fines tranches de tissu cérébral provenant de souris adultes, capturant une vue qui s'étendait de l'avant du cerveau vers l'arrière et du haut vers le bas. Ils ont placé ces tranches sur une lame spéciale capable de capturer le matériel génétique de milliers de minuscules points à travers le tissu. Après le séquençage des gènes trouvés dans chaque point, ils ont utilisé des algorithmes informatiques pour regrouper les points en clusters distincts basés sur leurs profils génétiques. Ces clusters s'alignaient naturellement avec des structures anatomiques connues, telles que le cortex (la couche externe du cerveau), l'hippocampe (impliqué dans la mémoire) et le thalamus (une station de relais située profondément dans le cerveau). Pour s'assurer de l'exactitude de leurs résultats, l'équipe a corrigé le fait que certaines régions cérébrales contiennent naturellement plus de cellules nerveuses que d'autres, garantissant que les résultats reflétaient la véritable activité génique plutôt que la simple densité cellulaire.

Lorsqu'ils ont analysé les gènes associés à l'autisme, les chercheurs ont découvert un schéma frappant. Les gènes n'étaient pas répartis uniformément ; au contraire, ils étaient plus fortement concentrés dans le thalamus, une structure cérébrale profonde qui connecte différentes parties du cerveau. Le cortex et le bulbe olfactif principal, qui traite les odeurs, présentaient également des niveaux élevés de ces gènes. Ce fut une découverte significative car, bien que le cortex ait longtemps été suspecté dans l'autisme, le thalamus n'avait pas été mis en évidence comme un point chaud primaire de la même manière. Les chercheurs ont noté que cet enrichissement était si fort que même s'ils retiraient le gène le plus actif de l'analyse, le thalamus restait le lieu principal. Ils ont également constaté que des gènes spécifiques, tels que ceux impliqués dans la communication et la signalisation cellulaires, étaient particulièrement actifs dans le thalamus par rapport à d'autres zones.

Le tableau pour la schizophrénie était similaire mais avec des différences distinctes. Les gènes liés à la schizophrénie étaient également fortement enrichis dans le thalamus et le cortex. Cependant, en plus de ceux-ci, l'hippocampe présentait un signal beaucoup plus fort pour la schizophrénie que pour l'autisme. Le bulbe olfactif était également un point chaud majeur pour les gènes de la schizophrénie. Les chercheurs ont observé que, bien que les deux troubles partagent certains fondements génétiques — montrant tous deux une forte activité dans le thalamus et le cortex — ils possèdent aussi des signatures uniques. Par exemple, l'hippocampe semblait jouer un rôle plus important dans la schizophrénie, tandis que le thalamus était la région la plus enrichie pour l'autisme.

L'étude a également examiné comment ces découvertes pourraient se rapporter aux symptômes de ces troubles. Les chercheurs ont souligné que le thalamus agit comme un pont entre les sens et le cortex, aidant à filtrer et à traiter l'information. Le fait que les gènes liés à l'autisme soient si actifs ici suggère que le trouble pourrait impliquer un problème fondamental dans la manière dont le cerveau filtre et connecte les informations sensorielles. De même, la forte présence de gènes de la schizophrénie dans l'hippocampe et le thalamus concorde avec les difficultés de mémoire et de traitement sensoriel souvent observées dans cette condition. Les chercheurs ont insisté sur le fait que ces découvertes ne signifient pas qu'une seule partie du cerveau cause ces troubles. Au contraire, les résultats suggèrent que ces conditions découlent d'interactions complexes à travers de multiples régions cérébrales, le thalamus et le cortex servant de hubs critiques.

Bien que l'étude fournisse une carte claire de l'endroit où ces gènes sont les plus actifs, les chercheurs ont pris soin de noter ses limites. L'étude a été menée sur des souris adultes, et le cerveau change durant le développement, donc les résultats pourraient être différents dans un cerveau humain en développement. De plus, les tranches qu'ils ont analysées ne comprenaient pas toutes les parties du cerveau, comme le cervelet ou l'amygdale. Malgré ces contraintes, ce travail offre une nouvelle façon puissante de visualiser le paysage génétique du cerveau. En montrant que les gènes de l'autisme et de la schizophrénie se regroupent dans des régions spécifiques, partagées et distinctes, l'étude rapproche le domaine de la compréhension des circuits physiques qui sous-tendent ces conditions complexes. Elle suggère que les traitements futurs pourraient devoir cibler ces réseaux spécifiques plutôt que le cerveau dans son ensemble, offrant une voie plus précise pour comprendre et traiter ces troubles difficiles.