Mouse spatial transcriptomics implicates the thalamus and cortex in autism and schizophrenia

Da decenni, gli scienziati sanno che condizioni come l'autismo e la schizofrenia sono profondamente radicate nei nostri geni. Abbiamo identificato centinaia di geni specifici che aumentano il rischio di sviluppare questi disturbi. Tuttavia, conoscere l'elenco genetico è solo metà della storia. Per capire come funzionano realmente queste condizioni, i ricercatori devono individuare dove, nel cervello, questi geni sono più attivi. È un po' come trovare un componente specifico del motore in un'auto; sapere che il componente esiste è utile, ma sapere esattamente a quale motore appartiene è ciò che permette di riparare l'auto. Per i complessi disturbi cerebrali, il "motore" è l'intero cervello, e individuare le regioni esatte coinvolte è stato incredibilmente difficile perché il cervello è vasto e i segnali genetici sono spesso sottili e diffusi.

Un team di ricercatori dell'Università della California, San Francisco, e dell'Università di Oxford ha adottato un nuovo approccio per risolvere questo enigma. Invece di guardare al cervello come a un insieme o concentrarsi su un solo piccolo pezzo, hanno utilizzato una tecnologia chiamata trascrittomica spaziale. Questo metodo consente agli scienziati di vedere quali geni sono attivati in posizioni specifiche all'interno di un campione di tessuto, creando essenzialmente una mappa dell'attività genica attraverso il cervello. Applicando questa tecnica ai cervelli di topi adulti, i ricercatori sono stati in grado di scansionare una vasta sezione trasversale del cervello e misurare l'attività dei geni noti per essere collegati all'autismo e alla schizofrenia. Il loro obiettivo era vedere se questi geni a rischio si raggruppassero insieme in specifici "quartieri" del cervello, il che avrebbe suggerito che quelle aree siano centrali per i disturbi.

I ricercatori hanno iniziato preparando sottili fette di tessuto cerebrale da topi adulti, catturando una vista che si estendeva dal davanti al dietro del cervello e dall'alto verso il basso. Hanno posizionato queste fette su un vetrino speciale in grado di catturare il materiale genetico da migliaia di minuscoli punti attraverso il tessuto. Dopo aver sequenziato i geni presenti in ciascun punto, hanno utilizzato algoritmi informatici per raggruppare i punti in distinti cluster basati sui loro profili genetici. Questi cluster si allineavano naturalmente con le note strutture anatomiche, come la corteccia (lo strato esterno del cervello), l'ippocampo (coinvolto nella memoria) e il talamo (una stazione di rilancio profonda nel cervello). Per garantire l'accuratezza delle loro scoperte, il team ha corretto il fatto che alcune regioni cerebrali contengano naturalmente più cellule nervose rispetto ad altre, assicurando che i risultati riflettessero la vera attività genica piuttosto che la semplice densità cellulare.

Quando hanno analizzato i geni associati all'autismo, i ricercatori hanno riscontrato un modello sorprendente. I geni non erano distribuiti uniformemente; al contrario, erano più pesantemente concentrati nel talamo, una struttura cerebrale profonda che connette diverse parti del cervello. Anche la corteccia e il bulbo olfattivo principale, che elabora gli odori, mostravano alti livelli di questi geni. Questa è stata una scoperta significativa perché, mentre la corteccia è stata a lungo sospettata nell'autismo, il talamo non era stato evidenziato come un hotspot primario nello stesso modo. I ricercatori hanno notato che questo arricchimento era così forte che anche rimuovendo il gene più attivo dall'analisi, il talamo rimaneva la posizione principale. Hanno anche scoperto che geni specifici, come quelli coinvolti nella comunicazione e nella segnalazione cellulare, erano particolarmente attivi nel talamo rispetto ad altre aree.

Il quadro per la schizofrenia era simile ma con alcune differenze distinte. I geni collegati alla schizofrenia erano anch'essi altamente arricchiti nel talamo e nella corteccia. Tuttavia, in aggiunta a questi, l'ippocampo mostrava un segnale molto più forte per la schizofrenia rispetto all'autismo. Anche il bulbo olfattivo era un importante hotspot per i geni della schizofrenia. I ricercatori hanno osservato che, sebbene i due disturbi condividano una base genetica — entrambi mostrando una forte attività nel talamo e nella corteccia — presentano anche firme uniche. Ad esempio, l'ippocampo sembrava giocare un ruolo più prominente nella schizofrenia, mentre il talamo era la regione più arricchita per l'autismo.

Lo studio ha anche esaminato come questi risultati possano relazionarsi ai sintomi di questi disturbi. I ricercatori hanno sottolineato che il talamo funge da ponte tra i sensi e la corteccia, aiutando a filtrare ed elaborare le informazioni. Il fatto che i geni legati all'autismo siano così attivi qui suggerisce che il disturbo possa comportare un problema fondamentale nel modo in cui il cervello filtra e connette le informazioni sensoriali. Allo stesso modo, la forte presenza di geni della schizofrenia nell'ippocampo e nel talamo si allinea con le difficoltà di memoria e di elaborazione sensoriale spesso osservate nella condizione. I ricercatori hanno enfatizzato che queste scoperte non significano che una singola parte del cervello causi questi disturbi. Al contrario, i risultati suggeriscono che queste condizioni derivino da complesse interazioni tra molteplici regioni cerebrali, con il talamo e la corteccia che fungono da hub critici.

Sebbene lo studio fornisca una mappa chiara di dove questi geni siano più attivi, i ricercatori sono stati cauti nel sottolinearne i limiti. Lo studio è stato condotto su topi adulti e il cervello cambia durante lo sviluppo, quindi i risultati potrebbero apparire diversi in un cervello umano in via di sviluppo. Inoltre, le fette analizzate non includevano ogni parte del cervello, come il cervelletto o l'amigdala. Nonostante questi vincoli, il lavoro offre un nuovo e potente modo per visualizzare il panorama genetico del cervello. Mostrando che i geni dell'autismo e della schizofrenia si raggruppano in regioni specifiche, condivise e distinte, lo studio avvicina il campo alla comprensione dei circuiti fisici che stanno alla base di queste complesse condizioni. Suggerisce che i trattamenti futuri potrebbero dover mirare a queste reti specifiche piuttosto che all'intero cervello, offrendo una via più precisa per comprendere e trattare questi impegnativi disturbi.