Mouse spatial transcriptomics implicates the thalamus and cortex in autism and schizophrenia

Seit Jahrzehnten wissen Wissenschaftler, dass Zustände wie Autismus und Schizophrenie tief in unseren Genen verwurzelt sind. Wir haben hunderte spezifische Gene identifiziert, die das Risiko erhöhen, diese Störungen zu entwickeln. Doch das Wissen um die genetische Liste ist nur die halbe Geschichte. Um zu verstehen, wie diese Zustände tatsächlich funktionieren, müssen Forscher lokalisieren, wo in der Gehirnstruktur diese Gene am aktivsten sind. Es ist ein wenig so, als würde man nach einem spezifischen Motorteil in einem Auto suchen; zu wissen, dass das Teil existiert, ist nützlich, aber zu wissen, zu welchem Motor es genau gehört, ist das, was es ermöglicht, das Auto zu reparieren. Für komplexe Hirnerkrankungen ist das „Motorenstück“ das gesamte Gehirn, und das exakte Identifizieren der beteiligten Regionen war unglaublich schwierig, da das Gehirn riesig ist und die genetischen Signale oft subtil und weit verstreut sind.

Ein Team von Forschern der University of California, San Francisco, und der University of Oxford hat einen neuen Ansatz gewählt, um dieses Rätsel zu lösen. Anstatt das Gehirn als Ganzes zu betrachten oder sich nur auf ein einzelnes kleines Stück zu konzentrieren, nutzten sie eine Technologie namens räumliche Transkriptomik. Diese Methode ermöglicht es Wissenschaftlern zu sehen, welche Gene an spezifischen Orten innerhalb einer Gewebeprobe aktiviert sind, was im Wesentlichen eine Karte der genetischen Aktivität über das Gehen hinweg erstellt. Durch die Anwendung dieser Technik auf die Gehirne erwachsener Mäuse konnten die Forscher einen breiten Querschnitt des Gehirns scannen und die Aktivität der Gene messen, die mit Autismus und Schizophrenie in Verbindung gebracht werden. Ihr Ziel war es zu sehen, ob diese Risikogene in spezifischen Nachbarschaften des Gehirns zusammenclustern würden, was darauf hindeuten würde, dass diese Bereiche zentral für die Störungen sind.

Die Forscher begannen damit, dünne Schnitte von Gehirngewebe aus erwachsenen Mäusen vorzubereiten, die eine Ansicht lieferten, die sich von der Vorderseite des Gehirns bis zur Rückseite und von oben nach unten erstreckte. Sie platzierten diese Schnitte auf einen speziellen Objektträger, der genetisches Material aus tausenden winzigen Punkten über das Gewebe hinweg erfassen konnte. Nachdem sie die in jedem Punkt gefundenen Gene sequenziert hatten, nutzten sie Computeralgorithmen, um die Punkte basierend auf ihren genetischen Profilen in distinkte Cluster zu gruppieren. Diese Cluster stimmten natürlich mit bekannten anatomischen Strukturen überein, wie etwa dem Cortex (der äußeren Schicht des Gehirns), dem Hippocampus (der am Gedächtnis beteiligt ist) und dem Thalamus (einer Relaisstation tief im Gehirn). Um sicherzustellen, dass ihre Ergebnisse korrekt waren, korrigierte das Team den Umstand, dass einige Hirnregionen von Natur aus mehr Nervenzellen enthalten als andere, wodurch gewährleistet wurde, dass die Ergebnisse die wahre Genaktivität widerspiegelten und nicht nur die Zelldichte.

Als die Forscher die mit Autismus assoziierten Gene analysierten, fanden sie ein auffälliges Muster. Die Gene waren nicht gleichmäßig verteilt; stattdessen waren sie im Thalamus, einer tiefen Hirnstruktur, die verschiedene Teile des Gehirns verbindet, am stärksten konzentriert. Auch der Cortex und der primäre Olfaktorische Bulbus, der Gerüche verarbeitet, zeigten hohe Mengen dieser Gene. Dies war eine bedeutende Entdeckung, denn während der Cortex lange Zeit im Verdacht stand, im Zusammenhang mit Autismus zu stehen, war der Thalamus bisher nicht in gleicher Weise als primärer Hotspot hervorgehoben worden. Die Forscher stellten fest, dass diese Anreicherung so stark war, dass selbst wenn sie das aktivste Gen aus der Analyse entfernten, der Thalamus der führende Ort blieb. Sie fanden auch heraus, dass spezifische Gene, wie etwa jene, die an Zellkommunikation und Signalübertragung beteiligt sind, im Vergleich zu anderen Bereichen im Thalamus besonders aktiv waren.

Das Bild für Schizophrenie war ähnlich, aber mit einigen deutlichen Unterschieden. Die mit Schizophrenie verknüpften Gene waren ebenfalls hochgradig angereichert im Thalamus und im Cortex. Der Hippocampus zeigte jedoch zusätzlich dazu ein viel stärkeres Signal für Schizophrenie als für Autismus. Auch der Olfaktorische Bulbus war ein bedeutender Hotspot für Schizophrenie-Gene. Die Forscher beobachteten, dass die beiden Störungen zwar etwas genetische Basis teilen – beide zeigen eine starke Aktivität im Thalamus und im Cortex –, sie aber auch einzigartige Signaturen besitzen. Beispielsweise spielte der Hippocampus eine prominentere Rolle bei Schizophrenie, während der Thalamus der am stärksten angereicherte Bereich für Autismus war.

Die Studie untersuchte auch, wie sich diese Erkenntnisse auf die Symptome dieser Störungen beziehen könnten. Die Forscher wiesen darauf hin, dass der Thalamus als Brücke zwischen den Sinnen und dem Cortex fungiert und dabei hilft, Informationen zu filtern und zu verarbeiten. Die Tatsache, dass autismusbezogene Gene hier so aktiv sind, legt nahe, dass die Störung ein grundlegendes Problem mit der Art und Weise beinhalten könnte, wie das Gehirn sensorische Informationen filtert und verbindet. Ähnlich korreliert die starke Präsenz von Schizophrenie-Genen im Hippocampus und Thalamus mit den Gedächtnis- und Verarbeitungsstörungen, die häufig bei dieser Erkrankung auftreten. Die Forscher betonten, dass diese Ergebnisse nicht bedeuten, dass ein einzelner Teil des Gehirns diese Störungen verursacht. Vielmehr legen die Ergebnisse nahe, dass diese Zustände aus komplexen Interaktionen über mehrere Hirnregionen hinweg entstehen, wobei der Thachalamus und der Cortex als kritische Knotenpunkte dienen.

Obwohl die Studie eine klare Karte darüber liefert, wo diese Gene am aktivsten sind, merkten die Forscher vorsorglich deren Grenzen an. Die Studie wurde an erwachsenen Mäusen durchgeführt, und da sich das Gehirn während der Entwicklung verändert, könnten die Ergebnisse in einem sich entwickelnden menschlichen Gehirn anders aussehen. Zudem enthielten die analysierten Schnitte nicht jeden Teil des Gehirns, wie etwa das Kleinhirn oder die Amygdala. Trotz dieser Einschränkungen bietet die Arbeit eine kraftvolle neue Möglichkeit, die genetische Landschaft des Gehirns zu visualisieren. Indem sie zeigt, dass Autismus- und Schizophrenie-Gene in spezifischen, geteilten und unterschiedlichen Regionen clustern, bringt die Studie das Feld näher an das Verständnis der physischen Schaltkreise, die diesen komplexen Zuständen zugrunde liegen. Sie legt nahe, dass zukünftige Behandlungen möglicherweise gezielt diese spezifischen Netzwerke adressieren müssen, anstatt das Gehirn als Ganzes, was einen präziseren Weg für das Verständnis und die Behandlung dieser herausfordernden Störungen eröffnet.