TMOD3 drives malignant progression in pancreatic cancer through physical interaction with LRRFIP1

يتحرك سرطان البنكرياس بسرعة مرعبة. وبحلول الوقت الذي يتم فيه اكتشافه، يكون قد انتشر بالفعل في كثير من الأحيان، مما يجعله أحد أصعب أنواع السرطان علاجاً. ولأن المرض عدواني للغاية، يبحث العلماء باستمرار عن المفاتيح الجزيئية المحددة التي تأمر الخلايا السرطانية بالنمو والانتشار. ويتعلق أحد هذه المفاتيح بالهيكل الداخلي للخلية. فتماماً كما تعطي عظامنا شكلاً لأجسادنا وتسمح لنا بالحركة، تمتلك الخلايا إطاراً داخلياً خاصاً بها مكوناً من ألياف بروتينية دقيقة تسمى "الأكتين". تعيد هذه الألياف ترتيب نفسها باستمرار لمساعدة الخلايا على تغيير شكلها، والزحف، وغزو مناطق جديدة. وتعتبر البروتينات التي تدير هذا الإطار حاسمة؛ فإذا تعطلت، قد تفقد الخلية قدرتها على البقاء في مكانها وتبدأ في التجوّل، وهي الخطوة الأولى نحو انتشار السرطان إلى أعضاء أخرى.

في دراسة جديدة، حدد الباحثون بروتيناً معيناً يسمى TMOD3 يعمل كمحرك قوي لهذا السلوك الخطير في سرطان البنكرياس. واكتشف الفريق، بقيادة علماء من المستشفى الأول في جياشينغ بالصين، أن هذا البروتين يوجد بكميات أكبر بكثير في أورام البنكرياس مقارنة بالأنسجة السليمة. والأهم من ذلك، وجدوا أنه كلما زادت كمية هذا البروتين لدى المريض، مال متوسط عمره المتوقع إلى الانخفاض. ولم يتوقف الباحثون عند مجرد العثور على البروتين، بل أرادوا معرفة كيفية عمله بالضبط. وقد تتبعوا أفعاله وصولاً إلى شراكة مع بروتين آخر يسمى LRRFIP1. ومن خلال سلسلة من التجارب في المختبر وفي الفئران، أظهروا أن TMOD3 يمسك جسدياً بـ LRRFIP1، ومعاً، يجبر هذا الثنائي الخلا السرطانية على التكاثر بسرعة والانتشار إلى الرئتين. وعندما قام الباحثون بقطع هذه الشراكة، انخفضت قدرة السرطان على النمو والانتشار بشكل كبير.

لفهم دور TMOD3، نظر العلماء أولاً في بيانات آلاف المرضى. وقارنوا النشاط الجيني لأورام البنكرياس مقابل الأنسجة السليمة ووجدوا أن جين TMOD3 كان يعمل بمستويات أعلى بكثير في السرطان. وأكدوا ذلك من خلال فحص عينات أنسجة فعلية من 79 مريضاً. وتحت المجهر، توهجت الأنسجة السرطانية بوجود TMOD3، بينما أظهرت الأنسجة السليمة المجاورة لها القليل جداً منه. ثم ربط الباحثون هذه النتيجة بنتائج المرضى؛ حيث وجدوا أن المرضى الذين لديهم مستويات عالية من TMOD3 في أورامهم لم يعيشوا طويلاً مثل أولئ ever الذين لديهم مستويات منخفضة. وهذا يشير إلى أن TMOD3 لم يكن مجرد مراقب، بل مشارك نشط في جعل المرض يزداد سوءاً.

ولإثبات أن TMOD3 كان يسبب نمو السرطان بالفعل، انتقل الفريق إلى المختبر. فأخذوا خلايا سرطان البنكرياس واستخدموا تقنية لإسكات جين TMOD3، مما أدى فعلياً إلى إيقاف تشغيله. وفي أطباق "بتري"، توقفت الخلايا التي لا تحتوي على TMOD3 عن النمو بسرعة. كما فقدت قدرتها على الحركة. واختبر الباحثون ذلك عن طريق إنشاء خدش في طبقة من الخلايا ومراقبة سرعة تحركها لملء الفجوة. كانت الخلايا ذات مستويات TMOD3 الطبيعية تندفع لإغلاق الفجوة، لكن الخلايا التي تم إيقاف تشغيل TMOD3 فيها تحركت ببطء شديد. كما اختبروا أيضاً مدى قدرة الخلايا على غزو حاجز، وهي عملية تحاكي كيفية انتشار السرطان عبر الأنسجة. ومرة أخرى، جعلت إزالة TMOD3 الخلايا أقل عدوانية بكثير.

ثم نقل الفريق هذه النتائج إلى حيوانات حية لمعرفة ما إذا كانت النتائج ستصمد في نظام أكثر تعقيداً. فقاموا بحقن خلايا سرطان البنكرياس في فئران. تلقت مجموعة من الفئران خلايا ذات مستويات طبيعية من TBD3، بينما تلقت مجموعة أخرى خلايا تم إسكات TMOD3 فيها. طورت الفئران ذات الخلايا الطبيعية أوراماً كبيرة بسرعة. في المقابل، طورت الفئران ذات الخلايا المسكتة أوراماً أصغر بكثير. كما اختبر الباحثون مدى انتشار السرطان إلى الرئتين، وهو موقع شائع لسرطان البنكرياس المنتشر. فحقنوا الخلايا مباشرة في مجرى الدم للفئران. طورت الفئران ذات مستويات TMOD3 الطبيعية العديد من العقد الكبيرة في رئتيها، بينما طورت الفئران ذات خلايا TMOD3 المسكتة عدداً أقل بكثير وعقداً أصغر حجماً. وأكدت هذه التجارب أن TMOD3 ضروري لنمو السرطان وانتشاره في جسم كائن حي.

وبعد أن أثبتوا أن TMOD3 يقود السرطان، سأل الباحثون: كيف يفعل ذلك؟ نادراً ما تعمل البروتينات بمفردها؛ فهي عادة ما تتفاعل مع بروتينات أخرى لإنجاز المهام. وباستخدام النماذج الحاسوبية والاختبارات المعملية، اكتشف الفريق أن TMOD3 يرتبط جسدياً ببروتين يسمى LRRFIP1. هذا التفاعل يشبه تشابك يدين معاً. وتحقق الباحثون مما إذا كان TMOD3 يخبر الخلية ببساطة بصنع المزيد من LRRFIP1، لكنهم وجدوا أن كمية LRRFIP1 ظلت ثابتة سواء كان TMOD3 موجوداً أم لا. بدلاً من ذلك، يبدو أن TMOD3 يحتاج إلى LRRFIP1 ليعمل. وعندما قام الباحثون بإسكات LRRFIP1 في الخلايا السرطانية، اختفت الآثار الضارة لـ TMOD3. توقفت الخلايا عن النمو بسرعة وتوقفت عن الغزو، حتى لو كان TMOD3 لا يزال موجوداً. وقد أثبت ذلك أن TMOD3 يعتمد كلياً على شراكته مع LRRFIP1 لإحداث الضرر.

تخلص الدراسة إلى أن العلاقة بين TMOD3 وLRRFIP1 هي مسار حرج يستخدمه سرطان البنكرياس ليصبح مميتاً. وقد أظهر الباحثون أن هذا الزوج البروتيني هو سبب رئيسي لجعل هذه الأورام تنمو بسرعة وتنتشر بسهولة. ومن خلال منع هذا التفاعل، قد يكون من الممكن إبطاء المرض. ورغم أن الدراسة لم تختبر دواءً جديداً، إلا أنها حددت هدفاً محدداً للعلاجات المستقبلية. فإذا استطاع العلماء تطوير طريقة تمنع TMOD3 من الإمساك بـ LRRFIP1، فقد يتمكنون من منع السرطان من الانتشار دون إلحاق الضرر ببقية الجسم. يقدم هذا الاكتشاف أملاً جديداً لفهم ميكانيكا سرطان البنكرياس ويشير نحو استراتيجية محتملة لعلاجه.