TMOD3 drives malignant progression in pancreatic cancer through physical interaction with LRRFIP1

췌장암은 무서운 속도로 진행되는 질병입니다. 발견될 때쯤에는 이미 전이되어 있는 경우가 많아 치료하기 가장 까다로운 암 중 하나로 꼽힙니다. 이 질병은 매우 공격적이기 때문에, 과학자들은 암세포에게 성장하고 퍼지라고 명령하는 특정 분자 스위치를 찾기 위해 끊임없이 연구하고 있습니다. 그러한 스위치 중 하나는 세포의 내부 골격과 관련이 있습니다. 우리의 뼈가 몸의 형태를 잡아주고 움직일 수 있게 해주는 것처럼, 세포에도 액틴(actin)이라고 불리는 아주 작은 단백질 섬유로 이루어진 자체적인 내부 골격이 있습니다. 이 섬유들은 세포가 모양을 바꾸고, 기어가고, 새로운 영역을 침범할 수 있도록 끊임없이 스스로를 재배열합니다. 이 골격을 관리하는 단백질들은 매우 중요한데, 만약 이들이 제대로 작동하지 않으면 세포는 제자리에 머물지 못하고 배회하기 시작하며, 이는 암이 다른 장기로 퍼지는 첫 단계가 됩니다.

새로운 연구에서 연구진은 TMOD3라고 불리는 특정 단백질이 췌장암의 이러한 위험한 행동을 일으키는 강력한 동력원으로 작용한다는 사실을 밝혀냈습니다. 중국 자싱 제일 병원(The First Hospital of Jiajing)의 과학자들이 이끄는 연구팀은 이 단백질이 건강한 조직보다 췌장 종양에서 훨씬 더 많이 발견된다는 것을 발견했습니다. 더 중요한 것은, 환자가 이 단백질을 많이 보유할수록 기대 수명이 짧아지는 경향이 있다는 점을 발견했다는 것입니다. 연구진은 단순히 단백질을 찾아내는 데 그치지 않고, 이것이 정확히 어떻게 작동하는지 알고 싶어 했습니다. 그들은 TMOD3의 작용이 LRRFIP1이라는 또 다른 단백질과의 파트너십으로 이어진다는 것을 추적해 냈습니다. 실험실과 생쥐를 이용한 일련의 실험을 통해, 연구진은 TMOD3가 물리적으로 LRRFIP1을 붙잡으며, 이 쌍이 함께 암세포를 빠르게 증식시키고 폐로 퍼지도록 강제한다는 것을 보여주었습니다. 연구진이 이 파트너십을 차단했을 때, 암의 성장 및 전이 능력은 현저히 감소했습니다.

TMOD3의 역할을 이해하기 위해, 과학자들은 먼저 수천 명의 환자 데이터를 살펴보았습니다. 그들은 췌장 종양의 유전적 활동을 건강한 조직과 비교하였고, TMOD3를 생성하는 유전자가 암세포에서 훨씬 더 높게 활성화되어 있음을 발견했습니다. 연구진은 79명의 환자로부터 얻은 실제 조직 샘을 조사함으로써 이를 확인했습니다. 현미경 아래에서 암 조직은 TMOD3의 존재로 인해 빛나고 있었던 반면, 그 옆의 건강한 조직은 매우 적은 양만을 보여주었습니다. 연구진은 이 발견을 환자의 예후와 연결 지었습니다. 그들은 TMOD3 수치가 높은 환자들이 낮은 환자들보다 생존 기간이 짧다는 것을 발견했습니다. 이는 TMOD3가 단순한 구경꾼이 아니라 질병을 악화시키는 데 적극적으로 참여하는 주체임을 시사했습니다.

TMOD3가 실제로 암을 성장시키는지 증명하기 위해, 연구팀은 실험실로 이동했습니다. 그들은 췌장암 세포를 가져와 TMOD3 유전자를 억제하는 기술을 사용하여, 사실상 기능을 꺼버렸습니다. 페트리 접시 안에서 TMOD3가 없는 세포들은 성장 속도가 느려졌습니다. 또한 세포의 이동 능력도 상실했습니다. 연구진은 세포 층에 흠집을 내고 그 틈을 얼마나 빨리 메우는지 관찰함으로써 이를 테스트했습니다. 정상적인 수준의 TMOD3를 가진 세포들은 틈을 메우기 위해 빠르게 달려들었지만, TMOD3가 꺼진 세포들은 매우 느리게 움직였습니다. 그들은 또한 세포가 조직을 통해 침투하는 과정을 모방한 장벽을 통과하는 능력을 테스트했습니다. 역시나 TMOD3를 제거하자 세포들은 훨씬 덜 공격적이 되었습니다.

연구팀은 이 결과가 더 복잡한 체계에서도 유지되는지 확인하기 위해 살아있는 동물 실험을 진행했습니다. 연구진은 생쥐에게 췌장암 세포를 주입했습니다. 한 그룹의 생쥐에게는 정상적인 TMOD3 수치를 가진 세포를 주입했고, 다른 그룹에는 TMOD3가 억제된 세포를 주입했습니다. 정상 세포를 가진 생쥐들은 빠르게 큰 종양을 형성했습니다. 반면, 억제된 세포를 가진 생쥐들은 훨씬 작은 종양을 발달시켰습니다. 연구진은 또한 췌장암의 흔한 전이 부위인 폐로 암이 얼마나 잘 퍼지는지도 테스트했습니다. 그들은 생쥐의 혈류에 세포를 직접 주입했습니다. 정상적인 TMOD3 수치를 가진 생쥐들은 폐에 많은 수의 커다란 결절을 형성했습니다. TMOD3가 억제된 생쥐들은 결절의 수가 훨씬 적고 크기도 작았습니다. 이 실험들은 TMOD3가 살아있는 생체 내에서 암이 성장하고 퍼지는 데 필수적임을 확인시켜 주었습니다.

TMOD3가 암을 유발한다는 사실을 확립한 후, 연구진은 그것이 어떻게 그러한 일을 하는지 질문했습니다. 단백질은 좀처럼 혼자 일하지 않으며, 대개 일을 완수하기 위해 다른 단백질과 상호작용합니다. 컴퓨터 모델과 실험실 테스트를 사용하여, 연구팀은 TMOD3가 LRRFIP1이라는 단백질과 물리적으로 결합한다는 것을 발견했습니다. 이 상호작용은 마치 두 손이 서로 맞잡는 것과 같습니다. 연구진은 TMOD3가 단순히 세포에게 LRRFIP1을 더 만들라고 명령하는 것인지 확인했으나, TMOD3의 존재 여부와 상관없이 LRRFIP1의 양은 일정하다는 것을 발견했습니다. 대신, TMOD3는 기능을 수행하기 위해 LRRFIP1을 필요로 하는 것으로 보입니다. 연구진이 암세포에서 LRRFIP1을 억제하자, TMOD3의 해로운 효과가 사라졌습니다. TMOD3가 여전히 존재함에도 불구하고 세포는 빠르게 성장하지 못했고 침투도 멈췄습니다. 이는 TMOD3가 피해를 입히기 위해 전적으로 LRRFIP1과의 파트너십에 의존한다는 것을 입증했습니다.

이 연구는 TMOD3와 LRRFIP1 사이의 연결이 췌장암을 치명적으로 만드는 핵심 경로라고 결론짓습니다. 연구진은 이 단백질 쌍이 종양이 왜 그렇게 빠르게 성장하고 쉽게 퍼지는지에 대한 주요 원인임을 보여주었습니다. 이 상호작용을 차단함으로써 질병의 진행을 늦추는 것이 가능할 수도 있습니다. 비록 이 연구가 새로운 약물을 테스트한 것은 아니지만, 향후 치료를 위한 구체적인 표적을 식출해 냈습니다. 만약 과학자들이 TMOD3가 LRRFIP1을 붙잡는 것을 막는 방법을 개발할 수 있다면, 신체의 다른 부분에 해를 끼치지 않으면서 암의 전이를 막을 수 있을 것입니다. 이 발견은 췌장암의 메커니즘을 이해하는 데 새로운 희망을 제시하며, 잠재적인 치료 전략을 향한 길을 열어줍니다.