TMOD3 drives malignant progression in pancreatic cancer through physical interaction with LRRFIP1

Le cancer du pancréas est une maladie qui progresse avec une rapidité terrifiante. Au moment où il est découvert, il s'est souvent déjà propagé, ce qui en fait l'un des cancers les plus difficiles à traiter. Parce que la maladie est si agressive, les scientifiques cherchent constamment les commutateurs moléculaires spécifiques qui ordonnent aux cellules cancéreuses de croître et de se propager. L'un de ces commutateurs concerne le squelette interne d'une cellule. Tout comme nos os donnent une forme à notre corps et nous permettent de bouger, les cellules possèdent leur propre structure interne faite de minuscules fibres protéiques appelées actine. Ces fibres se réorganisent constamment pour aider les cellules à changer de forme, à ramper et à envahir de nouveaux territoires. Les protéines qui gèrent cette structure sont critiques ; si elles dysfonctionnent, une cellule pourrait perdre sa capacité à rester en place et commencer à errer, ce qui est la première étape vers la propagation du cancer vers d'autres organes.

Dans une nouvelle étude, des chercheurs ont identifié une protéine spécifique appelée TMOD3 qui agit comme un puissant moteur de ce comportement dangereux dans le cancer du pancréas. L'équipe, dirigée par des scientifiques du Premier Hôpital de Jiaxing en Chine, a découvert que cette protéine est présente en quantités beaucoup plus élevées dans les tumeurs pancréatiques que dans les tissus sains. Plus important encore, ils ont découvert que plus un patient possède cette protéine, plus son espérance de vie a tendance à être courte. Les chercheurs ne se sont pas arrêtés à la simple découverte de la protéine ; ils voulaient savoir exactement comment elle fonctionne. Ils ont retracé ses actions jusqu'à un partenariat avec une autre protéine appelée LRRFIP1. À travers une série d'expériences en laboratoire et sur des souris, ils ont montré que TMOD3 s'agrippe physiquement à LRRFIP1, et qu'ensemble, ce duo force les cellules cancéreuses à se multiplier rapidement et à se propager aux poumons. Lorsque les chercheurs ont bloqué ce partenariat, la capacité de croissance et de propagation du cancer a été considérablement réduite.

Pour comprendre le rôle de TMOD3, les scientifiques ont d'abord examiné les données de milliers de patients. Ils ont comparé l'activité génétique des tumeurs pancréatiques par rapport aux tissus sains et ont constaté que le gène de TMOD3 était activé beaucoup plus fortement dans le cancer. Ils ont confirmé cela en examinant des échantillons de tissus réels provenant de 79 patients. Sous un microscope, le tissu cancéreux brillait par la présence de TMOD3, tandis que le tissu sain adjacent en montrait très peu. Les chercheurs ont ensuite lié cette découverte aux résultats cliniques des patients. Ils ont trouvé que les patients présentant des taux élevés de TMOD3 dans leurs tumeurs ne survivaient pas aussi longtemps que ceux ayant des taux faibles. Cela suggérait que TMOD3 n'était pas un simple spectateur, mais un participant actif rendant la maladie plus grave.

Pour prouver que TMOD3 causait réellement la croissance du cancer, l'équipe est passée à l'étape du laboratoire. Ils ont pris des cellules cancéreuses du pancréas et ont utilisé une technique pour réduire au silence le gène de TMOD3, l'éteignant ainsi efficacement. Dans les boîtes de Petri, les cellules sans TMOD3 ont cessé de croître aussi vite. Elles ont également perdu leur capacité à se déplacer. Les chercheurs ont testé cela en créant une entaille dans une couche de cellules et en observant la rapidité avec laquelle elles bougeaient pour combler la brèche. Les cellules avec des niveaux normaux de TMOD3 se précipitaient pour fermer la brèche, mais les cellules avec TMOD3 éteint se déplaçaient très lentement. Ils ont également testé la capacité des cellules à envahir une barrière, un processus qui imite la façon dont le cancer se propage à travers les tissus. Là encore, le retrait de TMOD3 rendait les cellules beaucoup moins agressives.

L'équipe a ensuite transposé ces résultats sur des animaux vivants pour voir si les résultats se confirmaient dans un système plus complexe. Ils ont injecté des cellules cancéreuses du pancréas dans des souris. Un groupe de souris a reçu des cellules avec des niveaux normaux de TMOD3, tandis qu'un autre groupe a reçu des cellules où TMOD3 avait été réduit au silence. Les souris avec des cellules normales ont développé rapidement de grosses tumeurs. En revanche, les souris avec les cellules réduites au silence ont développé des tumeurs beaucoup plus petites. Les chercheurs ont également testé la capacité du cancer à se propager aux poumons, un site commun de métastase du cancer du pancréas. Ils ont injecté des cellules directement dans le flux sanguin des souris. Les souris avec des niveaux normaux de TMOD3 ont développé de nombreux nodules volumineux dans leurs poumons. Les souris avec le TMOD3 réduit au silence présentaient beaucoup moins de nodules et des nodules plus petits. Ces expériences ont confirmé que TMOD3 est essentiel pour que le cancer croisse et se propage dans un organisme vivant.

Ayant établi que TMOD3 stimule le cancer, les chercheurs se sont demandé comment il le fait. Les protéines travaillent rarement seules ; elles interagissent généralement avec d'autres protéines pour accomplir des tâches. En utilisant des modèles informatiques et des tests de laboratoire, l'équipe a découvert que TMOD3 se lie physiquement à une protéine appelée LRRFIP1. Cette interaction est comparable à deux mains qui s'agrippent l'une à l'autre. Les chercheurs ont vérifié si TMOD3 indiquait simplement à la cellule de produire plus de LRRFIP1, mais ils ont découvert que la quantité de LRRFIP1 restait la même, que TMOD3 soit présent ou non. Au lieu de cela, TMOD3 semble avoir besoin de LRRFIP1 pour fonctionner. Lorsque les chercheurs ont réduit le silence de LRRFIP1 dans les cellules cancéreuses, les effets nocifs de TMOD3 ont disparu. Les cellules ont cessé de croître rapidement et ont cessé d'envahir, même si TMOD3 était toujours présent. Cela a prouvé que TMOD3 dépend entièrement de son partenariat avec LRRFIP1 pour causer des dommages.

L'étude conclut que la connexion entre TMOD3 et LRRFIP1 est une voie critique que le cancer du pancréas utilise pour devenir mortel. Les chercheurs ont montré que cette paire de protéines est une raison majeure pour laquelle ces tumeurs croissent si vite et se propagent si facilement. En bloquant cette interaction, il pourrait être possible de ralentir la maladie. Bien que l'étude n'ait pas testé un nouveau médicament, elle a identifié une cible spécifique pour de futurs traitements. Si les scientifiques parviennent à développer un moyen d'empêcher TMOD3 de s'agripper à LRRFIP1, ils pourraient être en mesure d'arrêter la propagation du cancer sans endommager le reste du corps. Cette découverte offre un nouvel espoir pour comprendre la mécanique du cancer du pancréas et pointe vers une stratégie potentielle pour le traiter.