TMOD3 drives malignant progression in pancreatic cancer through physical interaction with LRRFIP1

Bauchspeicheldrüsenkrebs ist eine Krankheit, die sich mit erschreckender Geschwindigkeit bewegt. Bis sie entdeckt wird, hat sie sich oft schon ausgebreitet, was sie zu einer der am schwierigsten zu behandelnden Krebsarten macht. Da die Krankheit so aggressiv ist, suchen Wissenschaftler ständig nach den spezifischen molekularen Schaltern, die Krebszellen dazu bringen, zu wachsen und zu streuen. Ein solcher Schalter betrifft das interne Skelett einer Zelle. Genau wie unsere Knochen unserem Körper Form geben und uns die Bewegung ermöglichen, besitzen auch Zellen ihr eigenes internes Gerüst aus winzigen Proteinfasern, die Aktin genannt werden. Diese Fasern ordnen sich ständig neu an, um den Zellen zu helfen, ihre Form zu verändern, zu kriechen und neues Territorium zu erobern. Proteine, die dieses Gerüst steuern, sind entscheidend; wenn sie Fehlfunktionen aufweisen, kann eine Zelle die Fähigkeit verlieren, an Ort und Stelle zu bleiben, und beginnen zu wandern, was der erste Schritt zur Ausbreitung des Krebses auf andere Organe ist.

In einer neuen Studie haben Forscher ein spezifisches Protein namens TMOD3 identifiziert, das als einflussreicher Treiber dieses gefährlichen Verhaltens bei Bauchspeicheldrüsenkrebs fungiert. Das Team, unter der Leitung von Wissenschaftlern am The First Hospital of Jiaxing in China, entdeckte, dass dieses Protein in Tumoren der Bauchspeicheldrüse in viel höheren Mengen vorkommt als in gesundem Gewebe. Noch wichtiger war die Erkenntnis, dass Patienten mit mehr dieses Proteins tendenziell eine kürzere Lebenserwartung haben. Die Forscher blieben nicht bei der bloßen Entdeckung des Proteins stehen; sie wollten genau wissen, wie es funktioniert. Sie verfolgten seine Wirkungen bis zu einer Partnerschaft mit einem anderen Protein namens LRRFIP1. Durch eine Reihe von Experimenten im Labor und an Mäusen zeigten sie, dass TMOD3 physisch an LRRFIP1 bindet, und gemeinsam zwingt dieses Paar die Krebszellen dazu, sich schnell zu vermehren und in die Lunge zu streuen. Als die Forscher diese Partnerschaft blockierten, wurde die Fähigkeit des Krebses zu wachsen und zu streuen signifikant reduziert.

Um die Rolle von TMOD3 zu verstehen, betrachteten die Wissenschaftler zuerst Daten von tausenden Patienten. Sie verglichen die genetische Aktivität von Bauchspeicheldrüsentumoren mit gesundem Gewebe und fanden heraus, dass das Gen für TMOD3 im Krebs viel stärker aktiviert war. Sie bestätigten dies durch die Untersuchung tatsächlicher Gewebeproben von 79 Patienten. Unter einem Mikroskop leuchtete das Krebsgewebe vor Anwesenheit von TMOD3, während das daneben liegende gesunde Gewebe nur sehr wenig davon zeigte. Die Forscher verknüpften diesen Befund dann mit dem klinischen Verlauf der Patienten. Sie fanden heraus, dass Patienten mit hohen TMOD3-Werten in ihren Tumoren nicht so lange überlebten wie jene mit niedrigen Werten. Dies deutbare darauf hin, dass TMOD3 nicht nur ein Passagier war, sondern ein aktiver Teilnehmer, der die Krankheit verschlimmert.

Um zu beweisen, dass TMOD3 tatsächlich das Krebswachstum verursacht, ging das Team ins Labor. Sie nahmen Krebszellen der Bauchspeicheldrüse und nutzten eine Technik, um das Gen für TMOD3 auszuschalten, was das Gen effektiv deaktivierte. In den Petrischalen wuchsen die Zellen ohne TMOD3 nicht mehr so schnell. Sie verloren auch die Fähigkeit, sich zu bewegen. Die Forscher testeten dies, indem sie eine Kratzspur in einer Zellschicht erzeugten und beobachteten, wie schnell die Zellen die Lücke schlossen. Die Zellen mit normalen TMOD3-Werten eilten herbei, um die Lücke zu schließen, aber die Zellen mit ausgeschaltetem TMOD3 bewegten sich sehr langsam. Sie testeten auch, wie gut die Zellen durch eine Barriere eindringen konnten, ein Prozess, der die Ausbreitung von Krebs durch Gewebe nachahmt. Wiederum machte die Entfernung von TMOD3 die Zellen wesentlich weniger aggressiv.

Das Team übertrug diese Erkenntnisse dann auf lebende Tiere, um zu sehen, ob die Ergebnisse in einem komplexeren System Bestand haben. Sie injizierten Krebszellen der Bauchspeocheldrüse in Mäuse. Eine Gruppe von Mäusen erhielt Zellen mit normalen TMOD3-Werten, während eine andere Gruppe Zellen erhielt, bei denen TMOD3 abgeschaltet worden war. Die Mäuse mit den normalen Zellen entwickelten schnell große Tumore. Im Gegensatz dazu entwickelten die Mäuse mit den abgeschalteten Zellen viel kleinere Tumore. Die Forscher testeten auch, wie gut der Krebs in die Lunge streute, ein häufiger Ort für Metastasen des Pankreaskarzinoms. Sie injizierten Zellen direkt in den Blutkreislauf der Mäuse. Die Mäuse mit normalen TMOD3-Werten entwickelten viele große Knoten in ihren Lungen. Die Mäuse mit abgeschaltetem TMOD3 hatten weit weniger und kleinere Knoten. Diese Experimente bestätigten, dass TMOD3 für das Wachstum und die Ausbreitung des Krebses in einem lebenden Körper essenziell ist.

Nachdem sie etabliert hatten, dass TMOD3 den Krebs vorantreibt, fragten die Forscher, wie er das tut. Proteine arbeiten selten allein; sie interagieren meist mit anderen Proteinen, um Aufgaben zu erfüllen. Mithilfe von Computermodellen und Labortests entdeckte das Team, dass TMOD3 physisch an ein Protein namens LRRFIP1 bindet. Diese Interaktion ist wie zwei Hände, die ineinandergreifen. Die Forscher prüften, ob TMOD3 lediglich der Zelle befiehlt, mehr LRRFIP1 zu produzieren, und fanden heraus, dass die Menge an LRRFIP1 gleich blieb, unabhängig davon, ob TMOD3 vorhanden war oder nicht. Stattdessen scheint TMOD3 das LRRFIP1 zu benötigen, um zu funktionieren. Als die Forscher LRRFIP1 in den Krebszellen ausschalteten, verschwanden die schädlichen Auswirkungen von TMOD3. Die Zellen hörten auf, schnell zu wachsen, und hörten auf zu invasiv zu sein, selbst wenn TMOD3 noch vorhanden war. Dies bewies, dass TMOD3 vollständig auf seine Partnerschaft mit LRRFIP1 angewiesen ist, um Schäden anzurichten.

Die Studie kommt zu dem Schluss, dass die Verbindung zwischen TMOD3 und LRRFIP1 ein kritischer Signalweg ist, den Bauchspeicheldrüsenkrebs nutzt, um tödlich zu werden. Die Forscher zeigten, dass dieses Proteinkonstrukt ein Hauptgrund dafür ist, warum diese Tumore so schnell wachsen und sich so leicht ausbreiten. Durch das Blockieren dieser Interaktion könnte es möglich sein, den Krankheitsverlauf zu verlangsamen. Obwohl die Studie kein neues Medikament testete, identifizierte sie ein spezifisches Ziel für zukünftige Behandlungen. Wenn es Wissenschaftlern gelingt, einen Weg zu finden, um zu verhindern, dass TMOD3 an LRRFIP1 bindet, könnten sie möglicherweise den Krebs daran hindern, zu streuen, ohne den restlichen Körper zu schädigen. Diese Entdeckung bietet eine neue Hoffnung für das Verständnis der Mechanismen des Bauchspeicheldrüsenkrebses und weist auf eine potenzielle Strategie für dessen Behandlung hin.