TMOD3 drives malignant progression in pancreatic cancer through physical interaction with LRRFIP1

El cáncer de páncreas es una enfermedad que se desplaza con una velocidad aterradora. Para cuando se detecta, a menudo ya se ha extendido, lo que lo convierte en uno de los cánceres más difíciles de tratar. Debido a que la enfermedad es tan agresiva, los científicos buscan constantemente los interruptores moleculares específicos que le indican a las células cancerosas crecer y propagarse. Uno de tales interruptores involucra el esqueleto interno de una célula. Así como nuestros huesos dan forma a nuestros cuerpos y nos permiten movernos, las células tienen su propio armazón interno hecho de diminutas fibras proteicas llamadas actina. Estas fibras se reorganizan constantemente para ayudar a las células a cambiar de forma, desplazarse e invadir nuevo territorio. Las proteínas que gestionan este armazón son críticas; si fallan, una célula podría perder su capacidad de quedarse en su lugar y comenzar a deambular, lo cual es el primer paso para que el cáncer se propague a otros órganos.

En un nuevo estudio, los investigadores han identificado una proteína específica llamada TMOD3 que actúa como un poderoso motor de este comportamiento peligroso en el cáncer de páncreas. El equipo, liderado por científicos del Primer Hospital de Jiaxing, en China, descubrió que esta proteína se encuentra en cantidades mucho mayores en los tumores pancreáticos que en el tejido sano. Más importante aún, descubrieron que cuanto más tiene esta proteína un paciente, más corta tiende a ser su esperanza de vida. Los investigadores no se detuvieron simplemente en encontrar la proteína; querían saber exactamente cómo funciona. Rastrearon sus acciones hasta una asociación con otra proteína llamada LRRFIP1. A través de una serie de experimentos en el laboratorio y en ratones, demostraron que la TMOD3 se aferra físicamente a la LRRFIP1 y que, juntas, este par obliga a las células cancerosas a multiplicarse rápidamente y extenderse a los pulmones. Cuando los investigadores bloquearon esta asociación, la capacidad del cáncer para crecer y propagarse se redujo significativamente.

Para comprender el papel de la TMOD3, los científicos primero analizaron datos de miles de pacientes. Compararon la actividad genética de los tumores pancreáticos frente al tejido sano y encontraron que el gen de la TMOD3 estaba activado con mucha mayor intensidad en el cáncer. Confirmaron esto examinando muestras de tejido real de 79 pacientes. Bajo un microscopio, el tejido canceroso brillaba con la presencia de TMOD3, mientras que el tejido sano adyacente mostraba muy poca. Los investigadores vincularon luego este hallazgo con los resultados de los pacientes. Encontraron que los pacientes con niveles altos de TMOD3 en sus tumores no sobrevivieron tanto tiempo como aquellos con niveles bajos. Esto sugirió que la TMOD3 no era solo un espectador, sino un participante activo en el agravamiento de la enfermedad.

Para demostrar que la TMOD3 realmente causaba el crecimiento del cáncer, el equipo pasó al laboratorio. Tomaron células de cáncer de páncreas y utilizaron una técnica para silenciar el gen de la TMOD3, desactivándolo efectivamente. En las placas de Petri, las células sin TMOD3 dejaron de crecer con la misma rapidez. También perdieron su capacidad de movimiento. Los investigadores probaron esto creando un rasguño en una capa de células y observando qué tan rápido se movían para llenar el espacio. Las células con niveles normales de TMOD3 se apresuraban a cerrar la brecha, pero las células con la TMOD3 desactivada se movían muy lentamente. También probaron qué tan bien podían las células invadir una barrera, un proceso que imita cómo el cáncer se propaga a través del tejido. Nuevamente, eliminar la TMOD3 hizo que las células fueran mucho menos agresivas.

El equipo llevó luego estos hallazgos a animales vivos para ver si los resultados se mantenían en un sistema más complejo. Inyectaron células de cáncer de páncreas en ratones. Un grupo de ratones recibió células con niveles normales de TMOD3, mientras que otro grupo recibió células donde la TMOD3 había sido silenciada. Los ratones con células normales desarrollaron tumores grandes rápidamente. En contraste, los ratones con las células silenciadas desarrollaron tumores mucho más pequeños. Los investigadores también probaron qué tan bien se extendía el cáncer a los pulmones, un sitio común para la metástasis del cáncer de páncreas. Inyectaron células directamente en el torrente sanguíneo de los ratones. Los ratones con niveles normales de TMOD3 desarrollaron muchos nódulos grandes en sus pulmones. Los ratones con la TMOD3 silenciada tenían muchos menos y más pequeños nódulos. Estos experimentos confirmaron que la TMOD3 es esencial para que el cáncer crezca y se propague en un cuerpo vivo.

Habiendo establecido que la TMOD3 impulsa el cáncer, los investigadores se preguntaron cómo lo hace. Las proteínas rara vez trabajan solas; generalmente interactúan con otras proteínas para lograr cosas. Utilizando modelos computacionales y pruebas de laboratorio, el equipo descubrió que la TMOD3 se une físicamente a una proteína llamada LRRFIP1. Esta interacción es como dos manos entrelazadas. Los investigadores verificaron si la TMOD3 simplemente le decía a la célula que fabricara más LRRFIP1, pero encontraron que la cantidad de LRRFIP1 permanecía igual independientemente de la presencia de la TMOD3. En cambio, la TMOD3 parece necesitar a la LRRFIP1 para funcionar. Cuando los investigadores silenciaron la LRRFIP1 en las células cancerosas, los efectos dañinos de la TMOD3 desaparecieron. Las células dejaron de crecer rápido y dejaron de invadir, incluso si la TMOD3 seguía presente. Esto demostró que la TMOD3 depende enteramente de su asociación con la LRRFIP1 para causar daño.

El estudio concluye que la conexión entre la TMOD3 y la LRRFIP1 es una vía crítica que el cáncer de páncreas utiliza para volverse mortal. Los investigadores demostraron que este par de proteínas es una razón principal por la cual estos tumores crecen tan rápido y se propagan con tanta facilidad. Al bloquear esta interacción, podría ser posible frenar la enfermedad. Aunque el estudio no probó un nuevo fármaco, identificó un objetivo específico para tratamientos futuros. Si los científicos logran desarrollar una forma de evitar que la TMOD3 se agarre a la LRRFIP1, podrían ser capaces de detener la propagación del cáncer sin dañar el resto del cuerpo. Este descubrimiento ofrece una nueva esperanza para comprender la mecánica del cáncer de páncreas y apunta hacia una estrategia potencial para tratarlo.