TMOD3 drives malignant progression in pancreatic cancer through physical interaction with LRRFIP1

Alvleesklierkanker is een ziekte die met angstaanjagende snelheid beweegt. Tegen de tijd dat het wordt ontdekt, heeft het vaak al verspreid, wat het een van de moeilijkste vormen van kanker maakt om te behandelen. Omdat de ziekte zo agressief is, zoeken wetenschappers voortdurend naar de specifieke moleculaire schakelaars die kankercellen vertellen om te groeien en te verspreiden. Een dergelijke schakelaar heeft betrekking op het interne skelet van een cel. Net zoals onze botten ons lichaam vorm geven en ons in staat stellen te bewegen, hebben cellen hun eigen interne raamwerk gemaakt van minuscule eiwitvezels die actin worden genoemd. Deze vezels herschikken zichzelf voortdurend om cellen te helpen van vorm te veranderen, te kruipen en nieuw gebied te veroveren. Eiwitten die dit raamwerk beheren zijn cruciaal; als ze functioneren, kan een cel het vermogen verliezen om op zijn plek te blijven en begint hij te dwalen, wat de eerste stap is naar de verspreiding van kanker naar andere organen.

In een nieuwe studie hebben onderzoekers een specifiek eiwit genaamd TMOD3 geïdentificeerd dat fungeert als een krachtige drijfveer voor dit gevaarlijke gedrag bij alvleesklierkanker. Het team, onder leiding van wetenschappers van The First Hospital of Jiaxing in China, ontdekte dat dit eiwit in veel grotere hoeveelheden in alvleeskliertumoren wordt gevonden dan in gezond weefsel. Belangrijker nog, ze ontdekten dat hoe meer van dit eiwit een patiënt heeft, hoe korter de levensverwachting doorgaans is. De onderzoekers stopten niet bij het simpelweg vinden van het eiwit; ze wilden precies weten hoe het werkt. Ze herleidden de acties ervan naar een partnerschap met een ander eiwit genaamd LRRFIP1. Door een reeks experimenten in het laboratorium en bij muizen toonden ze aan dat TMOD3 fysiek vastgrijpt aan LRRFIP1, en samen dwingt dit paar de kankercellen om snel te vermenigvuldigen en zich naar de longen te verspreiden. Toen de onderzoekers deze samenwerking blokkeerden, werd het vermogen van de kanker om te groeien en te verspreiden aanzienlijk verminderd.

Om de rol van TMOD3 te begrijpen, keken de wetenschappers eerst naar gegevens van duizenden patiënten. Ze vergeleken de genetische activiteit van alvleeskliertumoren met gezond weefsel en vonden dat het gen voor TMOD3 veel hoger werd aangezet in de kanker. Ze bevestigden dit door daadwerkelijke weefselmonsters van 7an 79 patiënten te onderzoeken. Onder een microscoop gloeide het kankercelweefsel door de aanwezigheid van TMOD3, terwijl het gezonde weefsel ernaast zeer weinig vertoonde. De onderzoekers verbonden deze bevinding vervolgens aan de uitkomsten voor patiënten. Ze vonden dat patiënten met hoge niveaus van TMOD3 in hun tumoren niet zo lang overleefden als patiënten met lage niveaus. Dit suggereerde dat TMOD3 niet slechts een toeschouwer was, maar een actieve deelnemer die de ziekte erger maakt.

Om te bewijzen dat TMOD3 daadwerkelijk de groei van de kanker veroorzaakte, gingen het team over tot het laboratorium. Ze namen cellen van alvleesklierkanker en gebruikten een techniek om het gen voor TMOD3 te verzwijgen, waardoor het effectief werd uitgeschakeld. In de petrischaaltjes groeiden de cellen zonder TMOD3 niet zo snel. Ze verloren ook hun vermogen om te bewegen. De onderzoekers testten dit door een kras in een laag cellen te maken en te observeren hoe snel ze de opening vulden. De cellen met normale niveaus van TMOD3 haastten zich om de kras te sluiten, maar de cellen met het uitgeschakelde TMOD3 bewogen zeer traag. Ze testten ook hoe goed de cellen door een barrière konden binnendringen, een proces dat nabootst hoe kanker door weefsel verspreidt. Opnieuw maakte het verwijderen van TMOD3 de cellen veel minder agressief.

Het team nam deze bevindingen vervolgens mee naar levende dieren om te zien of de resultaten standhielden in een complexer systeem. Ze injecteerden alvleesklierkankercellen in muizen. Eén groep muizen ontving cellen met normale TMOD3-niveaus, terwijl een andere groep cellen ontving waarbij TMOD3 was verzwegen. De muizen met normale cellen ontwikkelden snel grote tumoren. In contrast hiermee ontwikkelden de muizen met de verzwegen cellen veel kleinere tumoren. De onderzoekers testten ook hoe goed de kanker zich verspreidde naar de longen, een veelvoorkomstige locatie voor metastase van alvleesklierkanker. Ze injecteerden de cellen rechtstreeks in de bloedbaan van de muizen. De muizen met normale TMOD3-niveaus ontwikkelden veel grote noduli in hun longen. De muizen met de verzwegen TMOD3 hadden veel minder en kleinere noduli. Deze experimenten bevestigden dat TMOD3 essentieel is voor de groei en verspreiding van de kanker in een levend lichaam.

Nadat zij hadden vastgesteld dat TMOD3 de kanker aanjaagt, vroegen de onderzoekers hoe het dat doet. Eiwitten werken zelden alleen; ze interageren meestal met andere eiwitten om dingen gedaan te krijgen. Met behulp van computermodellen en laboratoriumtests ontdekte het team dat TMOD3 fysiek bindt aan een eiwit genaamd LRRFIP1. Deze interactie is als twee handen die in elkaar grijpen. De onderzoekers controleerden of TMOD3 de cel simpelweg opdracht gaf om meer LRRFIP1 te maken, maar ze vonden dat de hoeveelheid LRRFIP1 hetzelfde bleef, of TMOD3 nu aanwezig was of niet. In plaats daarvan lijkt TMOD3 het nodig te hebben om te functioneren met LRRFIP1. Toen de onderzoekers LRRFIP1 in de kankercellen verzwegen, verdwenen de schadelijke effecten van TMOD3. De cellen stopten met snel groeien en stopten met binnendringen, zelfs als TMOD3 nog steeds aanwezig was. Dit bewees dat TMOD3 volledig afhankelijk is van zijn partnerschap met LRRFIP1 om schade aan te richten.

De studie concludeert dat de verbinding tussen TMOD3 en LRRFIP1 een kritiek pad is dat alvleesklierkanker gebruikt om dodelijk te worden. De onderzoekers toonden aan dat dit eiwitpaar een belangrijke reden is waarom deze tumoren zo snel groeien en zo gemakkelijk verspreiden. Door deze interactie te blokkeren, zou het mogelijk zijn om de ziekte te vertragen. Hoewel de studie geen nieuw medicijn testte, identificeerde het een specifiek doelwit voor toekomstige behandelingen. Als wetenschappers een manier kunnen ontwikkelen om te voorkomen dat TMOD3 zich aan LRRFIP1 vastgrijpt, zouden ze de verspreiding van de kanker kunnen stoppen zonder de rest van het lichaam te schaden. Deze ontdekking biedt een nieuwe hoop voor het begrijpen van de mechanica van alvleesklierkanker en wijst naar een potentiële strategie voor de behandeling ervan.