TMOD3 drives malignant progression in pancreatic cancer through physical interaction with LRRFIP1

O câncer de pâncreas é uma doença que se move com uma velocidade aterradora. Quando é detectado, muitas vezes já se espalhou, tornando-o um dos cânceres mais difíceis de tratar. Devido à agressividade da doença, os cientistas estão constantemente à procura dos interruptores moleculares específicos que dizem às células cancerígenas para crescer e se espalhar. Um desses interruptores envolve o esqueleto interno de uma célula. Assim como nossos ossos dão forma aos nossos corpos e nos permitem mover, as células têm seu próprio arcabouço interno feito de minúsculas fibras proteicas chamadas actina. Essas fibras se rearranjam constantemente para ajudar as células a mudar de forma, rastejar e invadir novos territórios. As proteínas que gerenciam esse arcabouço são críticas; se elas falharem, uma célula pode perder sua capacidade de ficar parada e começar a vagar, o que é o primeiro passo para o câncer se espalhar para outros órgãos.

Em um novo estudo, pesquisadores identificaram uma proteína específica chamada TMOD3 que atua como um poderoso motor desse comportamento perigoso no câncer de pâncreas. A equipe, liderada por cientistas do Primeiro Hospital de Jiaxing, na China, descobriu que essa proteína é encontrada em quantidades muito maiores em tumores pancreáticos do que em tecidos saudáveis. Mais importante ainda, eles descobriram que, quanto mais dessa proteína um paciente possui, menor tende a ser sua expectativa de vida. Os pesquisadores não pararam apenas em encontrar a proteína; eles queriam saber exatamente como ela funciona. Eles rastrearam suas ações até uma parceria com outra proteína chamada LRRFIP1. Através de uma série de experimentos em laboratório e em camundongos, eles mostraram que a TMOD3 fisicamente agarra a LRRFIP1 e, juntas, este par força as células cancerígenas a se multiplicarem rapidamente e se espalharem para os pulmões. Quando os pesquisadores bloquearam essa parceria, a capacidade do câncer de crescer e se espalhar foi significativamente reduzida.

Para entender o papel da TMOD3, os cientistas primeiro analisaram dados de milhares de pacientes. Eles compararam a atividade genética de tumores pancreáticos contra o tecido saudável e descobriram que o gene para a TMOD3 estava ligado em um nível muito mais alto no câncer. Eles confirmaram isso examinando amostras de tecido reais de 79 pacientes. Sob um microscópio, o tecido canceroso brilhava com a presença de TMOD3, enquanto o tecido saudável ao lado mostrava muito pouco. Os pesquisadores então ligaram essa descoberta aos resultados dos pacientes. Eles descobriram que pacientes com altos níveis de TMOD3 em seus tumores não sobreviveram tanto tempo quanto aqueles com baixos níveis. Isso sugeriu que a TMOD3 não era apenas uma espectadora, mas uma participante ativa em tornar a doença pior.

Para provar que a TMOD3 estava realmente causando o crescimento do câncer, a equipe passou para o laboratório. Eles pegaram células de câncer de pâncreas e usaram uma técnica para silenciar o gene da TMOD3, efetivamente desligando-o. Nas placas de Petri, as células sem TMOD3 pararam de crescer tão rápido. Elas também perderam sua capacidade de se mover. Os pesquisadores testaram isso criando um arranhão em uma camada de células e observando o quão rápido elas se moviam para preencher a lacuna. As células com níveis normais de TMOD3 correram para fechar a lacuna, mas as células com a TMOD3 desligada moveram-se muito lentamente. Eles também testaram o quão bem as células podiam invadir uma barreira, um processo que imita como o câncer se espalha através do tecido. Novamente, remover a TMOD3 tornou as células muito menos agressivas.

A equipe então levou essas descobertas para animais vivos para ver se os resultados se sustentavam em um sistema mais complexo. Eles injetaram células de câncer de pâncreas em camundongos. Um grupo de camundongos recebeu células com níveis normais de TMOD3, enquanto outro grupo recebeu células onde a TMOD3 havia sido silenciada. Os camundongos com células normais desenvolveram tumores grandes rapidamente. Em contraste, os camundongos com as células silenciadas desenvolveram tumores muito menores. Os pesquisadores também testaram o quão bem o câncer se espalhava para os pulmões, um local comum de metástase do câncer de pâncreas. Eles injetaram células diretamente na corrente sanguínea dos camundongos. Os camundongos com níveis normais de TMOD3 desenvolveram muitos nódulos grandes em seus pulmões. Os camundongos com a TMOD3 silenciada tiveram muito menos e menores nódulos. Esses experimentos confirmaram que a TMOD3 é essencial para o câncer crescer e se espalhar em um corpo vivo.

Tendo estabelecido que a TMOD3 impulsiona o câncer, os pesquisadores perguntaram como ela o faz. Proteínas raramente trabalham sozinhas; elas geralmente interagem com outras proteínas para realizar tarefas. Usando modelos de computador e testes laboratoriais, a equipe descobriu que a TMOD3 se liga fisicamente a uma proteína chamada LRRFIP1. Essa interação é como duas mãos se apertando. Os pesquisadores verificaram se a TMOD3 estava simplesmente dizendo à célula para produzir mais LRRFIP1, mas descobriram que a quantidade de LRRFIP1 permanecia a mesma, independentemente da presença ou não da TMOD3. Em vez disso, a TMOD3 parece precisar da LRRFIP1 para funcionar. Quando os pesquisadores silenciaram a LRRFIP1 nas células cancerígenas, os efeitos prejudiciais da TMOD3 desapareceram. As células pararam de crescer rápido e pararam de invadir, mesmo que a TMOD3 ainda estivesse presente. Isso provou que a TMOD3 depende inteiramente de sua parceria com a LRRFIP1 para causar danos.

O estudo conclui que a conexão entre a TMOD3 e a LRRFIP1 é uma via crítica que o câncer de pâncreas utiliza para se tornar mortal. Os pesquisadores mostraram que este par de proteínas é uma razão importante pela qual esses tumores crescem tão rápido e se espalham tão facilmente. Ao bloquear essa interação, pode ser possível retardar a doença. Embora o estudo não tenha testado um novo medicamento, ele identificou um alvo específico para tratamentos futuros. Se os cientistas conseguirem desenvolver uma maneira de impedir que a TMOD3 agarre a LRRFIP1, eles poderão talvez impedir que o câncer se espalhe sem prejudicar o resto do corpo. Esta descoberta oferece uma nova esperança para compreender a mecânica do câncer de pâncreas e aponta para uma potencial estratégia para tratá-lo.