TMOD3 drives malignant progression in pancreatic cancer through physical interaction with LRRFIP1

Il tumore al pancreas è una malattia che si muove con una velocità terrificante. Nel momento in cui viene scoperto, spesso si è già diffuso, rendendolo uno dei tumori più difficili da trattare. Poiché la malattia è così aggressiva, gli scienziati cercano costantemente gli specifici interruttori molecolari che dicono alle cellule cancerose di crescere e diffondersi. Uno di questi interruttori riguarda lo scheletro interno di una cellula. Proprio come le nostre ossa danno forma ai nostri corpi e ci permettono di muoverci, le cellule hanno la propria struttura interna fatta di minuscole fibre proteiche chiamate actina. Queste fibre si riorganizzano costantemente per aiutare le cellule a cambiare forma, strisciare e invadere nuovi territori. Le proteine che gestiscono questa struttura sono critiche; se malfunzionano, una cellula potrebbe perdere la capacità di restare ferma e iniziare a vagare, che è il primo passo verso la diffusione del cancro in altri organi.

In uno studio recente, i ricercatori hanno identificato una proteina specifica chiamata TMOD3 che agisce come un potente motore di questo comportamento pericoloso nel tumore al pancreas. Il team, guidato da scienziati del Primo Ospedale di Jiaxing, in Cina, ha scoperto che questa proteina si trova in quantità molto più elevate nei tumori pancreatici rispetto al tessuto sano. Cosa più importante, hanno scoperto che più questa proteina è presente in un paziente, più breve tende ad essere la sua aspettativa di vita. I ricercatori non si sono fermati al semplice ritrovamento della proteina; volevano sapere esattamente come funziona. Hanno rintracciato le sue azioni in una partnership con un'altra proteina chiamata LRRFIP1. Attraverso una serie di esperimenti in laboratorio e sui topi, hanno dimostrato che TMOD3 si aggancia fisicamente a LRRFIP1 e che, insieme, questa coppia costringe le cellule cancerose a moltiplicarsi rapidamente e a diffondersi ai polmoni. Quando i ricercatori hanno bloccato questa partnership, la capacità del cancro di crescere e diffondersi è stata significativamente ridotta.

Per comprendere il ruolo di TMOD3, gli scienziati hanno prima esaminato i dati di migliaia di pazienti. Hanno confrontato l'attività genetica dei tumori pancreatici con il tessuto sano e hanno scoperto che il gene per TMOD3 era attivato molto più intensamente nel cancro. Lo hanno confermato esaminando campioni di tessuto reali di 79 pazienti. Al microscopio, il tessuto canceroso brillava per la presenza di TMOD3, mentre il tessuto sano adiacente mostrava pochissima presenza. I ricercatori hanno poi collegato questo ritrovamento agli esiti dei pazienti. Hanno scoperto che i pazienti con alti livelli di TMOD3 nei loro tumori non sopravvivevano quanto quelli con bassi livelli. Ciò suggeriva che TMOD3 non fosse solo un osservatore, ma un partecipante attivo nel peggiorare la malattia.

Per dimostrare che TMOD3 causasse effettivamente la crescita del cancro, il team si è spostato in laboratorio. Hanno preso cellule di tumore pancreatico e hanno utilizzato una tecnica per silenziare il gene per TMOD3, disattivandolo di fatto. Nelle piastre di Petri, le cellule senza TMOD3 smettevano di crescere velocemente. Perdevano anche la loro capacità di movimento. I ricercatori hanno testato questo creando un graffio in uno strato di cellule e osservando quanto velocemente si muovevano per colmare il vuoto. Le cellule con livelli normali di TMOD3 correvano per chiudere il varco, ma le cellule con TMOD3 disattivato si muovevano molto lentamente. Hanno anche testato quanto bene le cellule potessero invadere una barriera, un processo che imita il modo in cui il cancro si diffonde attraverso i tessuti. Ancora una volta, rimuovere TMOD3 rendeva le cellule molto meno aggressive.

Il team ha poi portato queste scoperte in animali viventi per vedere se i risultati reggevano in un sistema più complesso. Hanno iniettato cellule di tumore pancreatico nei topi. Un gruppo di topi ha ricevuto cellule con livelli normali di TMOD3, mentre un altro gruppo ha ricevuto cellule in cui TMOD3 era stato silenziato. I topi con cellule normali hanno sviluppato tumori grandi rapidamente. Al contrario, i topi con le cellule silenziate hanno sviluppato tumori molto più piccoli. I ricercatori hanno anche testato quanto bene il cancro si diffondesse ai polmoni, un sito comune per la metastasi del tumore al pancreas. Hanno iniettato le cellule direttamente nel flusso sanguigno dei topi. I topi con livelli normali di TMOD3 hanno sviluppato molti noduli grandi nei polmoni. I topi con TMOD3 silenziato avevano molti meno noduli e noduli più piccoli. Questi esperimenti hanno confermato che TMOD3 è essenziale affinché il cancro cresca e si diffonda in un organismo vivente.

Avendo stabilito che TMOD3 guida il cancro, i ricercatori si sono chiesti come lo faccia. Le proteine raramente lavorano da sole; di solito interagiscono con altre proteine per portare a termine i compiti. Utilizzando modelli informatici e test di laboratorio, il team ha scoperto che TMOD3 si lega fisicamente a una proteina chiamata LRRFIP1. Questa interazione è come due mani che si stringono. I ricercatori hanno controllato se TMOD3 stesse semplicemente dicendo alla cellula di produrre più LRRFIP1, ma hanno scoperto che la quantità di LRRFIP1 rimaneva la stessa indipendentemente dalla presenza di TMOD3. Inveve, TMOD3 sembra aver bisogno di LRRFIP1 per funzionare. Quando i ricercatori hanno silenziato LRRFIP1 nelle cellule cancerose, gli effetti dannosi di TMOD3 sono scomparsi. Le cellule hanno smesso di crescere velocemente e hanno smesso di invadere, anche se TMOD3 era ancora presente. Questo ha dimostrato che TMOD3 dipende interamente dalla sua partnership con LRRFIP1 per causare danni.

Lo studio conclude che la connessione tra TMOD3 e LRRFIP1 è un percorso critico che il tumore al pancreas utilizza per diventare letale. I ricercatori hanno dimostrato che questa coppia di proteine è una delle ragioni principali per cui questi tumori crescono così velocemente e si diffondono così facilmente. Bloccando questa interazione, potrebbe essere possibile rallentare la malattia. Sebbene lo studio non abbia testato un nuovo farmaco, ha identificato un bersaglio specifico per trattamenti futuri. Se gli scienziati riusciranno a sviluppare un modo per impedire a TMOD3 di agganciarsi a LRRFIP1, potrebbero essere in grado di fermare la diffusione del cancro senza danneggiare il resto del corpo. Questa scoperta offre una nuova speranza per comprendere la meccanica del tumore al pancreas e punta verso una potenziale strategia per trattarlo.