TMOD3 drives malignant progression in pancreatic cancer through physical interaction with LRRFIP1

अग्नाशय का कैंसर (पैनक्रिएटिक कैंसर) एक ऐसी बीमारी है जो भयानक गति से बढ़ती है। जब तक इसका पता चलता है, तब तक यह अक्सर पहले ही फैल चुकी होती है, जिससे यह सबसे कठिन कैंसरों में से एक बन जाता है। चूंकि यह बीमारी इतनी आक्रामक है, इसलिए वैज्ञानिक लगातार उन विशिष्ट आणविक स्विचों (molecular switches) की तलाश कर रहे हैं जो कैंसर कोशिकाओं को बढ़ने और फैलने का निर्देश देते हैं। ऐसा एक स्विच कोशिका के आंतरिक कंकाल से संबंधित है। जिस तरह हमारी हड्डियाँ हमारे शरीर को आकार देती हैं और हमें चलने-फिरने में मदद करती हैं, उसी तरह कोशिकाओं का भी अपना एक आंतरिक ढांचा होता है जो एक्टिन (actin) नामक सूक्ष्म प्रोटीन तंतुओं से बना होता है। ये तंतु लगातार खुद को पुनर्गठित करते हैं ताकि कोशिकाएं आकार बदल सकें, रेंग सकें और नए क्षेत्रों में प्रवेश कर सकें। इस ढांचे का प्रबंधन करने वाले प्रोटीन महत्वपूर्ण होते हैं; यदि वे दोषपूर्ण हो जाते हैं, तो कोशिका अपनी जगह पर स्थिर रहने की क्षमता खो सकती है और भटकना शुरू कर सकती है, जो अन्य अंगों में कैंसर फैलने का पहला कदम है।

एक नए अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने TMOD3 नामक एक विशिष्ट प्रोटीन की पहचान की है जो इस खतरनाक व्यवहार का एक शक्तिशाली चालक (driver) है। चीन में 'द फर्स्ट हॉस्पिटल ऑफ जियाक्सिंग' के वैज्ञानिकों के नेतृत्व वाली टीम ने पाया कि यह प्रोटीन स्वस्थ ऊतकों की तुलना में अग्नाशय के ट्यूमर में बहुत अधिक मात्रा में पाया जाता है। इससे भी महत्वपूर्ण बात यह है कि उन्होंने पाया कि किसी रोगी में इस प्रोटीन की मात्रा जितनी अधिक होती है, उसकी जीवन प्रत्याशा उतनी ही कम होती जाती है। शोधकर्ताओं ने केवल इस प्रोटीन को खोजने तक ही सीमित नहीं रहे; वे यह भी जानना चाहते थे कि यह वास्तव में कैसे काम करता है। उन्होंने इसकी क्रियाओं का पता LRRFIP1 नामक एक अन्य प्रोटीन के साथ इसकी साझेदारी से लगाया। प्रयोगशाला और चूहों पर किए गए प्रयोगों की एक श्रृंखला के माध्यम से, उन्होंने दिखाया कि TMOD3 भौतिक रूप से LRRFIP1 को पकड़ लेता है, और साथ मिलकर, यह जोड़ी कैंसर कोशिकाओं को तेजी से बढ़ने और फेफड़ों में फैलने के लिए मजबूर करती है। जब शोधकर्ताओं ने इस साझेदारी को बाधित किया, तो कैंसर की बढ़ने और फैलने की क्षमता काफी कम हो गई।

TMOD3 की भूमिका को समझने के लिए, वैज्ञानिकों ने सबसे पहले हजारों रोगियों के डेटा का अध्ययन किया। उन्होंने अग्नाशय के ट्यूमर की आनुवंशिक गतिविधि की तुलना स्वस्थ ऊतकों से की और पाया कि कैंसर में TMOD3 के लिए जीन बहुत अधिक सक्रिय था। उन्होंने 79 रोगियों के वास्तविक ऊतक नमूनों की जांच करके इसकी पुष्टि की। सूक्ष्मदर्शी के नीचे, कैंसरयुक्त ऊतक TMOD3 की उपस्थिति के कारण चमक रहे थे, जबकि उसके बगल के स्वस्थ ऊतक में बहुत कम मात्रा दिखाई दी। शोधकर्ताओं ने इस निष्कर्ष को रोगी के परिणामों से जोड़ा। उन्होंने पाया कि जिन रोगियों के ट्यूमर में TMOD3 का स्तर उच्च था, वे उन लोगों की तुलना में कम समय तक जीवित रहे जिनमें इसका स्तर कम था। इससे यह संकेत मिला कि TMOD3 केवल एक दर्शक नहीं था, बल्कि बीमारी को बदतर बनाने में एक सक्रिय भागीदार था।

यह सिद्ध करने के लिए कि TMOD3 वास्तव में कैंसर को बढ़ने का कारण बन रहा है, टीम प्रयोगशाला की ओर बढ़ी। उन्होंने अग्नाशय की कैंसर कोशिकाओं को लिया और TMOD3 जीन को 'साइलेंस' (निष्क्रिय) करने की तकनीक का उपयोग किया, जिससे प्रभावी रूप से इसे बंद कर दिया गया। पेट्री डिश में, TMOD3 के बिना कोशिकाएं उतनी तेजी से नहीं बढ़ीं। उन्होंने अपनी गति करने की क्षमता भी खो दी। शोधकर्ताओं ने कोशिकाओं की एक परत में एक खरोंच बनाकर और यह देखकर परीक्षण किया कि वे खाली स्थान को भरने के लिए कितनी तेजी से चलती हैं। सामान्य स्तर के TMOD3 वाली कोशिकाएं अंतराल को भरने के लिए तेजी से दौड़ीं, लेकिन TMOD3 बंद होने वाली कोशिकाएं बहुत धीरे चलीं। उन्होंने एक अवरोध (barrier) के माध्यम से कोशिकाओं के आक्रमण करने की क्षमता का भी परीक्षण किया, जो इस प्रक्रिया की नकल करता है कि कैसे कैंसर ऊतकों में फैलता है। फिर से, TMOD3 को हटाने से कोशिकाएं बहुत कम आक्रामक हो गईं।

टीम ने इन निष्कर्षों को जीवित जानवरों में ले जाकर देखा कि क्या परिणाम एक अधिक जटिल प्रणाली में भी समान रहते हैं। उन्होंने चूहों में अग्नाशय की कैंसर कोशिकाएं इंजेक्ट कीं। चूहों के एक समूह को सामान्य TMOD3 स्तर वाली कोशिकाएं दी गईं, जबकि दूसरे समूह को वे कोशिकाएं दी गईं जहाँ TMOD3 को साइलेंस कर दिया गया था। सामान्य कोशिकाओं वाले चूहों में तेजी से बड़े ट्यूमर विकसित हुए। इसके विपरीत, साइलेंस्ड कोशिकाओं वाले चूहों में बहुत छोटे ट्यूमर विकसित हुए। शोधकर्ताओं ने यह भी परीक्षण किया कि कैंसर फेफड़ों में कितनी अच्छी तरह फैलता है, जो अग्नाशय के कैंसर के प्रसार का एक सामान्य स्थान है। उन्होंने चूहों के रक्तप्रवाह में सीधे कोशिकाएं इंजेक्ट कीं। सामान्य TMOD3 स्तर वाले चूहों के फेफड़ों में कई बड़े गांठ (nodules) विकसित हुए। साइलेंस्ड TMOD3 वाले चूहों में बहुत कम और छोटे गांठ विकसित हुए। इन प्रयोगों ने पुष्टि की कि जीवित शरीर में कैंसर के बढ़ने और फैलने के लिए TMOD3 आवश्यक है।

यह स्थापित करने के बाद कि TMOD3 कैंसर को चलाता है, शोधकर्ताओं ने पूछा कि यह कैसे करता है। प्रोटीन शायद ही कभी अकेले काम करते हैं; वे आमतौर पर काम पूरा करने के लिए अन्य प्रोटीनों के साथ अंतःक्रिया करते हैं। कंप्यूटर मॉडल और प्रयोगशाला परीक्षणों का उपयोग करते हुए, टीम ने पाया कि TMOD3 भौतिक रूप से LRRFIP1 नामक एक प्रोटीन से जुड़ता है। यह अंतःक्रिया दो हाथों के आपस में जुड़ने जैसी है। शोधकर्ताओं ने यह जांचा कि क्या TMOD3 केवल कोशिका को अधिक LRRFIP1 बनाने का निर्देश दे रहा है, लेकिन उन्होंने पाया कि TMOD3 की उपस्थिति या अनुपस्थिति में LRRFIP1 की मात्रा समान रहती है। इसके बजाय, TMOD3 को कार्य करने के लिए LRRFIP1 की आवश्यकता प्रतीत होती है। जब शोधकर्ताओं ने कैंसर कोशिकाओं में LRRFIP1 को साइलेंस किया, तो TMOD3 के हानिकारक प्रभाव गायब हो गए। कोशिकाएं तेजी से बढ़ना और आक्रमण करना बंद कर दीं, भले ही TMOD3 अभी भी मौजूद था। इसने सिद्ध कर दिया कि TMOD3 नुकसान पहुँचाने के लिए पूरी तरह से LRRFIP1 के साथ अपनी साझेदारी पर निर्भर है।

अध्ययन का निष्कर्ष है कि TMOD3 और LRRFIP1 के बीच का संबंध एक महत्वपूर्ण मार्ग (pathway) है जिसका उपयोग अग्नाशय का कैंसर घातक बनने के लिए करता है। शोधकर्ताओं ने दिखाया कि यह प्रोटीन जोड़ी इस बात का मुख्य कारण है कि ये ट्यूमर इतनी तेजी से क्यों बढ़ते हैं और इतनी आसानी से क्यों फैलते हैं। इस अंतःक्रिया को रोककर, बीमारी को धीमा करना संभव हो सकता है। हालांकि अध्ययन में किसी नई दवा का परीक्षण नहीं किया गया, लेकिन इसने भविष्य के उपचारों के लिए एक विशिष्ट लक्ष्य की पहचान की है। यदि वैज्ञानिक ऐसा तरीका विकसित कर सकें जिससे TMOD3 को LRRFIP1 से जुड़ने से रोका जा सके, तो वे शरीर के बाकी हिस्सों को नुकसान पहुंचाए बिना कैंसर को फैलने से रोकने में सक्षम हो सकते हैं। यह खोज अग्नाशय के कैंसर की कार्यप्रणाली को समझने के लिए एक नई आशा प्रदान करती है और इसके उपचार के लिए एक संभावित रणनीति की ओर संकेत करती है।