Association of iron status with all-cause and cardiovascular mortality in individuals with Cardiovascular-Kidney-Metabolic syndrome stages 0-3

Technische Zusammenfassung: Zusammenhang des Eisenstatus mit der Gesamtmortalität und der kardiovaskulären Mortalität bei Personen mit kardiovaskulär-renaler-metabolischem Syndrom der Stadien 0–3

Problemstellung
Das kardiovaskulär-renale-metabolische (CKM) Syndrom ist eine systemische Störung, die Stoffwechselerkrankungen, chronische Nierenerkrankungen (CKD) und Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) integriert. Obwohl die American Heart Association (AHA) das CKM in fünf Stadien unterteilt hat, sind Personen in den Stadien 0–3 häufig asymptomatisch, jedoch mit einem hohen Risiko für die Progression zu klinischer CVD, Nierenversagen und Tod. Während ein dysregulierter Eisenstoffwechsel bekannt dafür ist, mit Adipositas, Diabetes, CKD und CVD zu korrelieren, bleibt die spezifische Beziehung zwischen dem Eisenstatus und den Mortalitätsrisiken innerhalb der CKM-Stadien 0–3 unteruntersucht. Diese Studie adressiert die Lücke bei der Identifizierung leicht zu erhebender klinischer Indikatoren zur Vorhersage der Mortalität in dieser spezifischen Hochrisikokohorte.

Methodik
Die Studie nutzte Daten der National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) aus den Jahren 1999 bis 2018.

• Population: Die ursprüngliche Kohorte umfasste 101.316 Teilnehmer. Nach Anwendung der Ausschlusskriterien (Alter <20 oder >79 Jahre, Schwangerschaft, Krebs, fehlende CKM-Daten, CKM-Stadium 4, absoluter Eisenmangel definiert als Ferritin <30 ng/mL sowie fehlende Eisenindizes) bestand die endgültige Stichprobe aus 7.663 Personen mit Ferritin-Daten, 6.441 mit Gesamtbindungskapazität des Eisens (TIBC)-Daten und 6.440 mit Transferrinsättigung (Tsat)-Daten.
• Definitionen: CKM-Stadien 0–3 wurden gemäß den AHA-Kriterien definiert, reichend von keinem Risikofaktor (Stadium 0) bis hin zu subklinischer CVD (Stadium 3).
• Eisenindikatoren: Ferritin, TIBC und Tsat wurden mittels verschiedener Assays über die Survey-Zyklen hinweg gemessen, wobei Ferritinwerte linear auf einen gemeinsamen Standard (Roche e601-Äquivalent) konvertiert wurden.
• Endpunkte: Die Mortalitätsdaten wurden mit dem National Death Index (NDI) mit Stand vom 31. Dezember 2019 verknüpft. Die Endpunkte umfassten die Gesamtmortalität und die CVD-Mortalität (definiert durch spezifische Codes der zugrunde liegenden Todesursache).
• Statistische Analyse: Die Forscher verwendeten univariate und multivariate Cox-Regressionsmodelle zur Berechnung von Hazard Ratios (HR) und 95 %-Konfidenzintervallen (CI). Es wurden drei Anpassungsmodelle erstellt, die schrittweise für Demografie, Lebensstilfaktoren und klinische Kovariaten (Blutdruck, Lipide, HbA1c, BMI) kontrollierten. Eine Restricted-Cubic-Spline-Regression (RCS) mit drei Knoten wurde verwendet, um nicht-lineare Dosis-Wirkungs-Beziehungen zu bewerten. Kaplan-Meier-Überlebensanalysen und Subgruppenanalysen wurden ebenfalls durchgeführt.

Wichtigste Ergebnisse
Die Studie identifizierte distinkte nicht-lineare Assoziationen zwischen spezifischen Eisenindizes und Mortalitätsrisiken:

1. Ferritin und Gesamtmortalität: Es wurde eine signifikante J-förmige Assoziation beobachtet (Inflektionspunkt = 53,0 ng/mL; P für Nicht-Linearität = 0,009).

   • Unterhalb von 53,0 ng/mL erhöhte jede Einheit Abnahme des Ferritins signifikant das Risiko der Gesamtmortalität.
   • Oberhalb von 53,0 ng/mL erhöhte jede Einheit Zunahme des Ferritins signifikant das Risiko der Gesamtmortalität.
   • In der kategorialen Analyse wies das höchste Ferritin-Tertiil ein signifikant höheres Risiko der Gesamtmortalität im Vergleich zum mittleren Tertiil auf (HR: 1,2928).

2. Ferritin und CVD-Mortalität: Es wurde eine L-förmige Assoziation gefunden (Inflektionspunkt = 100,0 ng/mL; P für Nicht-Linearität < 0,001).

   • Unterhalb von 100,0 ng/mL waren niedrigere Ferritinwerte signifikant mit einem höheren CVD-Mortalitätsrisiko assoziiert.
   • Oberhalb von 100,0 ng/mL wurde kein signifikanter Zusammenhang zwischen steigendem Ferritin und der CVD-Mortalität beobachtet.
   • Das niedrigste Ferritin-Tertiil wies das höchste CVD-Mortalitätsrisiko im Vergleich zum mittleren Tertiil auf (HR: 1,6649).

3. TIBC und Mortalität: Es bestand eine signifikante nicht-lineare Korrelation zwischen TIBC und der Gesamtmortalität (Inflektionspunkt = 67,1 µmol/L; P für Nicht-Linearität = 0,02 ever 0,028).

   • Unterhalb von 67,1 µmol/L waren niedrigere TIBC-Werte mit einem erhöhten Risiko der Gesamtmortalität assoziiert.
   • Das niedrigste TIBC-Tertiil zeigte ein signifikant erhöhtes Risiko der Gesamtmortalität im Vergleich zum mittleren Tertiil (HR: 1,2931).
   • Es wurde keine signifikante Assoziation zwischen TIBC und der CVD-Mortalität gefunden.

4. Transferrinsättigung (Tsat): Es wurden keine signifikanten Assoziationen zwischen Tsat und der entweder Gesamtmortalität oder der CVD-Mortalität gefunden (P > 0,05).

Bedeutung und Behauptungen
Die Autoren behaupten, dass ihre Studie Belege dafür liefert, dass der Eisenstatus ein Prädiktor für die Mortalität bei Personen mit CKM-Syndrom der Stadien 0–3 ist. Insbesondere:

• Duales Risiko von Ferritin: Sowohl übermäßig niedrige als auch hohe Ferritinwerte sind mit einer erhöhten Gesamtmortalität assoziiert, während nur niedrige Ferritinwerte (<100 ng/mL) mit einer erhöhten CVD-Mortalität assoziiert sind.
• TIBC als Marker: Ein niedriges Serum-TIBC (<67,1 µmol/L) dient als Indikator für ein höheres Risiko der Gesamtmortalität.
• Klinischer Nutzen: Die Autoren legen nahe, dass diese Ergebnisse ein unkompliziertes und praktisches Instrument zur frühen Risikobewertung bieten. Sie schlagen vor, dass die Aufrechterhaltung des Ferritins in einem günstigen Bereich (Vermeidung von <53 ng/mL und >53 ng/mL für das Gesamtmortalitätsrisiko sowie <100 ng/mL für den CVD-Schutz) und das Vermeiden von TIBC-Werten unter 67,1 µmol/L klinisch vorteilhaft sein könnten.

Die Studie räumt Einschränkungen ein, darunter ihr Beobachtungscharakter (der keine kausale Schlussfolgerung zulässt), potenzielle Restkonfundierung und die Verwendung von Einzelpunktmessungen des Eisenstatus, die dynamische Schwankungen möglicherweise nicht erfassen. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass weitere Forschung notwendig ist, um diese Zusammenhänge weiter zu untersuchen.