Association of iron status with all-cause and cardiovascular mortality in individuals with Cardiovascular-Kidney-Metabolic syndrome stages 0-3

Resumen Técnico: Asociación del estado del hierro con la mortalidad por todas las causas y cardiovascular en individuos con síndrome cardiorenal-metabólico en estadios 0-3

Planteamiento del problema
El síndrome cardiorenal-metabólico (CKM) es un trastorno sistémico que integra enfermedades metabólicas, enfermedad renal crónica (ERC) y enfermedad cardiovascular (ECV). Si bien la Asociación Americana del Corazón (AHA) ha estratificado el CKM en cinco estadios, los individuos en los estadios 0–3 suelen ser asintomáticos pero presentan un alto riesgo de progresión hacia ECV clínica, insuficiencia renal y muerte. Aunque se sabe que la regulación anormal del metabolismo del hierro se correlaciona con la obesidad, la diabetes, la ERC y la ECV, la relación específica entre el estado del hierro y los riesgos de mortalidad dentro de la población con estadios de CKM 0–3 sigue siendo insuficientemente investigada. Este estudio aborda la brecha en la identificación de indicadores clínicos de fácil obtención para predecir la mortalidad en esta cohorte específica de alto riesgo.

Metodología
El estudio utilizó datos de la Encuesta Nacional sobre Examen de Salud y Nutrición (NHANES) que abarcan desde 1999 hasta 2018.

• Población: La cohorte inicial incluyó 101,316 participantes. Tras aplicar los criterios de exclusión (edad <20 o >79 años, embarazo, cáncer, ausencia de datos de CKM, estadio 4 de CKM, deficiencia absoluta de hierro definida como ferritina <30 ng/mL y ausencia de índices de hierro), la muestra final consistió en 7,663 individuos con datos de ferritina, 6,441 con datos de capacidad total de la proteína de transferencia (TIBC) y 6,440 con datos de saturación de transferrina (Tsat).
• Definiciones: Los estadios de CKM 0–3 se definieron según los criterios de la AHA, que van desde la ausencia de factores de riesgo (Estadio 0) hasta la ECV subclínica (Estadio 3).
• Indicadores de hierro: La ferritina sérica, la TIBC y la Tsat se midieron utilizando diversos ensayos a través de los ciclos de la encuesta, con los valores de ferritina convertidos linealmente a un estándar común (equivalente a Roche e601).
• Resultados: Los datos de mortalidad se vincularon al Índice Nacional de Defunciones (NDI) con fecha de corte al 31 de diciembre de 2019. Los resultados incluyeron la mortalidad por todas las causas y la mortalidad por ECV (definida por códigos de causa de muerte subyacente específicos).
• Análisis estadístico: Los investigadores emplearon modelos de regresión de Cox univariantes y multivariantes para calcular los hazard ratios (HR) y los intervalos de confianza (IC) del 95%. Se construyeron tres modelos de ajuste, controlando progresivamente por demografía, factores de estilo de vida y covariables clínicas (presión arterial, lípidos, HbA1c, IMC). Se utilizó la regresión de splines cúbicos restringidos (RCS) con tres nudos para evaluar las relaciones dosis-respuesta no lineales. También se realizaron análisis de supervivencia de Kaplan-Meier y análisis de subgrupos.

Resultos clave
El estudio identificó asociaciones no lineales distintas entre los índices de hierro específicos y los riesgos de mortalidad:

1. Ferritina y mortalidad por todas las causas: Se observó una asociación en forma de J (punto de inflexión = 53.0 ng/mL; P de no linealidad = 0.009).

   • Por debajo de 53.0 ng/mL, cada unidad de disminución en la ferritina aumentó significativamente el riesgo de mortalidad por todas las causas.
   • Por encima de 53.0 ng/mL, cada unidad de aumento en la ferritina aumentó significativamente el riesgo de mortalidad por todas las causas.
   • En el análisis categórico, el tertil de ferritina más alto presentó un riesgo de mortalidad por todas las causas significativamente mayor en comparación con el tertil medio (HR: 1.2928).

2. Ferritina y mortalidad por ECV: Se encontró una asociación en forma de L (punto de inflexión = 100.0 ng/mL; P de no linealidad < 0.001).

   • Por debajo de 100.0 ng/mL, niveles más bajos de ferritina se asociaron con un mayor riesgo de mortalidad por ECV.
   • Por encima de 100.0 ng/mL, no se observó una relación significativa entre el aumento de la ferritina y la mortalidad por ECV.
   • El tertil de ferritina más bajo presentó el mayor riesgo de mortalidad por ECV en comparación con el tertil medio (HR: 1.6649).

3. TIBC y mortalidad: Existió una correlación no lineal significativa entre la TIBC y la mortalidad por todas las causas (punto de inflexión = 67.1 µmol/L; P de no linealidad = 0.028).

   • Por debajo de 67.1 µmol/L, niveles más bajos de TIBC se asociaron con un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas.
   • El tertil más bajo de TIBC mostró un riesgo de mortalidad por todas las causas significativamente elevado en comparación con el tertil medio (HR: 1.2931).
   • No se encontró una asociación significativa entre la TIBC y la mortalidad por ECV.

4. Saturación de transferrina (Tsat): No se encontraron asociaciones significativas entre la Tsat y la mortalidad, ya sea por todas las causas o por ECV (P > 0.05).

Significancia y afirmaciones
Los autores afirman que su estudio proporciona evidencia de que el estado del hierro es un predictor de la mortalidad en individuos con síndrome CKM en estadios 0–3. Específicamente:

• Riesgo dual de la ferritina: Tanto los niveles excesivamente bajos como los altos de ferritina se asocian con un aumento de la mortalidad por todas las causas, mientras que solo los niveles bajos de ferritina (<100 ng/mL) se asocian con un aumento de la mortalidad por ECV.
• La TIBC como marcador: Una TIBC sérica baja (<67.1 µmol/L) sirve como un indicador de un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas.
• Utilidad clínica: Los autores sugieren que estos hallazgos ofrecen una herramienta sencilla y práctica para la evaluación temprana del riesgo. Proponen que mantener la ferritina dentro de un rango favorable (evitando <53 ng/mL y >53 ng/mL para el riesgo por todas las causas, y <100 ng/mL para la protección cardiovascular) y evitar niveles de TIBC por debajo de 67.1 µmol/L podría ser beneficioso para el manejo clínico en esta población.

El estudio reconoce limitaciones, incluyendo su naturaleza observacional (lo que impide la inferencia causal), la posibilidad de confusión residual y el uso de mediciones de punto único para el estado del hierro, que pueden no capturar fluctuaciones dinámicas. Los autores concluyen que se requiere más investigación para explorar estas relaciones más a fondo.