Association of iron status with all-cause and cardiovascular mortality in individuals with Cardiovascular-Kidney-Metabolic syndrome stages 0-3

Technische Samenvatting: Associatie van ijzerstatus met mortaliteit door alle oorzaken en cardiovasculaire mortaliteit bij individuen met Cardiovasculair-Nier-Metabool Syndroom stadia 0-3

Probleemstelling
Cardiovasculair-Nier-Metabool (CKM) syndroom is een systemische aandoening die metabole ziekten, chronische nierziekte (CKD) en cardiovasculaire ziekte (CVD) integreert. Hoewel de American Heart Association (AHA) CKM heeft gestratificeerd in vijf stadia, zijn individuen in stadia 0–3 vaak asymptomatisch maar lopen zij een hoog risico op progressie naar klinische CVD, nierfalen en overlijden. Hoewel een ontregelde ijzerstofwisseling bekend staat om zijn correlatie met obesitas, diabetes, CKD en CVD, blijft de specifieke relatie tussen de ijzerstatus en mortaliteitsrisico's binnen de CKM-stadia 0–3 populatie onderbelicht. Deze studie adresseert de kloof in het identificeren van gemakkelijk verkrijgbare klinische indicatoren om mortaliteit te voorspellen in deze specifieke risicovolle cohort.

Methodologie
De studie maakte gebruik van gegevens uit de National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) over de periode 1999 tot 2018.

• Populatie: De initiële cohort omvatte 101.316 deelnemers. Na toepassing van exclusiecriteria (leeftijd <20 of >79, zwangerschap, kanker, ontbrekende CKM-gegevens, stadium 4 CKM, absolute ijzerdeficiëntie gedefinieerd als ferritine <30 ng/mL, en ontbrekende ijzerindices), bestond de uiteindelijke steekproef uit 7.663 individuen met ferritinedata, 6.441 met totaal ijzerbindend vermogen (TIBC) data, en 6.440 met transferrineverzadiging (Tsat) data.
• Definities: CKM-stadia 0–3 werden gedefinieerd volgens de AHA-criteria, variërend van geen risicofactoren (Stadium 0) tot subklinische CVD (Stadium 3).
• IJzerindicatoren: Serumferritine, TIBC en Tsat werden gemeten met diverse assays over verschillende surveycycli, waarbij ferritinewaarden lineair werden geconverteerd naar een gemeenschappelijke standaard (Roche e601 equivalent).
• Uitkomsten: Mortaliteitsgegevens werden gekoppeld aan de National Death Index (NDI) per 31 december 2019. De uitkomsten omvatten mortaliteit door alle oorzaken en cardiovasculaire mortaliteit (gedefinieerd door specifieke onderliggende doodsoorzaken-codes).
• Statistische Analyse: De onderzoekers gebruikten univariate en multivariate Cox-regressiemodellen om hazard ratio's (HR) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI) te berekenen. Drie aanpassingsmodellen werden geconstrueerd, waarbij progressief werd gecontroleerd voor demografie, levensstijlfactoren en klinische covariaten (bloeddruk, lipiden, HbA1c, BMI). Restricted cubic spline (RCS) regressie met drie knopen werd gebruikt om niet-lineaire dosis-responsrelaties te beoordelen. Kaplan-Meier overlevingsanalyse en subgroupanalyses werden eveneens uitgevoerd.

Belangrijkste Resultaten
De studie identificeerde onderscheidende niet-lineaire associaties tussen specifieke ijzerindices en mortaliteitsrisico's:

1. Ferritine en mortaliteit door alle oorzaken: Een significante J-vormige associatie werd waargenomen (inflectiepunt = 53,0 ng/mL; P voor niet-lineariteit = 0,009).

   • Onder 53,0 ng/mL leidde elke eenheid afname in ferritine tot een significante toename van het risico op mortaliteit door alle oorzaken.
   • Boven 53,0 ng/mL leidde elke eenheid toename in ferritine tot een significante toename van het risico op mortaliteit door alle oorzaken.
   • In de categorische analyse vertoonde het hoogste ferritinetertiel een significant hoger risico op mortaliteit door alle oorzaken vergeleken met het middelste tertiel (HR: 1,2928).

2. Ferritine en cardiovasculaire mortaliteit: Een L-vormige associatie werd gevonden (inflectiepunt = 100,0 ng/mL; P voor niet-lineariteit < 0,001).

   • Onder 100,0 ng/mL waren lagere ferritinespiegels significant geassocieerd met een hoger risico op cardiovasculaire mortaliteit.
   • Boven 100,0 ng/mL werd geen significante relatie waargenomen tussen toenemend ferritine en cardiovasculaire mortaliteit.
   • Het laagste ferritinetertiel vertoonde het hoogste risico op cardiovasculaire mortaliteit vergeleken met het middelste tertiel (HR: 1,6649).

3. TIBC en mortaliteit: Er bestond een significante niet-lineaire correlatie tussen TIBC en mortaliteit door alle oorzaken (inflectiepunt = 67,1 µmol/L; P voor niet-lineariteit = 0,028).

   • Onder 67,1 µmol/L waren lagere TIBC-niveaus geassocieerd met een verhoogd risico op mortaliteit door alle oorzaken.
   • Het laagste TIBC-tertiel vertoonde een significant verhoogd risico op mortaliteit door alle oorzaken vergeleken met het middelste tertiel (HR: 1,2931).
   • Geen significante associatie werd gevonden tussen TIBC en cardiovasculaire mortaliteit.

4. Transferrineverzadiging (Tsat): Er werden geen significante associaties gevonden tussen Tsat en noch mortaliteit door alle oorzaken, noch cardiovasculaire mortaliteit (P > 0,05).

Betekenis en Claims
De auteurs stellen dat hun studie bewijs levert dat de ijzerstatus een voorspeller is van mortaliteit bij individuen met CKM-stadia 0–3. Specifiek:

• Dubbel risico van Ferritine: Zowel excessief lage als hoge ferritinewaarden zijn geassocieerd met een verhoogde mortaliteit door alle oorzaken, terwijl alleen lage ferrinewa levels (<100 ng/mL) geassocieerd zijn met een verhoogde cardiovasculaire mortaliteit.
• TIBC als marker: Een laag serum TIBC (<67,1 µmol/L) dient als een indicator voor een hoger risico op mortaliteit door alle oorzaken.
• Klinische Bruikbaarheid: De auteurs suggereren dat deze bevindingen een rechttoe rechtaan en praktisch instrument bieden voor vroege risicobeoordeling. Zij stellen voor dat het handhaven van ferritine binnen een gunstig bereik (het vermijden van <53 ng/mL en >53 ng/mL voor risico door alle oorzaken, en <100 ng/mL voor cardiovasculaire bescherming) en het vermijden van TIBC-niveaus onder 67,1 µmol/L klinisch management in deze populatie ten goede kan komen.

De studie erkent beperkingen, waaronder het observationele karakter (wat causale inferentie verhindert), potentiële residuele confounding, en het gebruik van enkelvoudige puntmetingen voor de ijzerstatus, die dynamische fluctuaties mogelijk niet vastleggen. De auteurs concluderen dat verder onderzoek nodig is om deze relaties verder te verkennen.