Association of iron status with all-cause and cardiovascular mortality in individuals with Cardiovascular-Kidney-Metabolic syndrome stages 0-3

Resumo Técnico: Associação do Status de Ferro com a Mortalidade por Todas as Causas e Cardiovascular em Indivíduos com Síndrome Cardiovascular-Rim-Metabólica Estágios 0-3

Definição do Problema
A síndrome Cardiovascular-Rim-Metabólica (CRM) é um distúrbio sistêmico que integra doenças metabólicas, doença renal crônica (DRC) e doença cardiovascular (DCV). Embora a American Heart Association (AHA) tenha estratificado a CRM em cinco estágios, indivíduos nos estágios 0–3 são frequentemente assintomáticos, mas apresentam alto risco de progressão para DCV clínica, insuficiência renal e morte. Embora o metabolismo do ferro desregulado seja conhecido por se correlacionar com obesidade, diabetes, DRC e DCV, a relação específica entre o status de ferro e os riscos de mortalidade dentro da população dos estágios 0–3 da CRM permanece subinvestigada. Este estudo aborda a lacuna na identificação de indicadores clínicos de fácil obtenção para predizer a mortalidade nesta coorte específica de alto risco.

Metodologia
O estudo utilizou dados do National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) abrangendo o período de 1999 a 2018.

• População: A coorte inicial incluiu 101.316 participantes. Após a aplicação dos critérios de exclusão (idade <20 ou >79 anos, gravidez, câncer, dados de CRM ausentes, estágio 4 de CRM e deficiência absoluta de ferro definida como ferritina <30 ng/mL, além de índices de ferro ausentes), a amostra final consistiu em 7.663 indivíduos com dados de ferritina, 6.441 com dados de capacidade total de ligação do ferro (TIBC) e 6.440 com dados de saturação de transferrina (Tsat).
• Definições: Os estágios 0–3 da CRM foram definidos de acordo com os critérios da AHA, variando de nenhum fator de risco (Estágio 0) a DCV subclínica (Estágio 3).
• Indicadores de Ferro: Ferritina sérica, TIBC e Tsat foram medidas utilizando vários ensaios ao longo dos ciclos de pesquisa, com os valores de ferritina convertidos linearmente para um padrão comum (equivalente ao Roche e601).
• Desfechos: Os dados de mortalidade foram vinculados ao National Death Index (NDI) até 31 de dezembro de 2019. Os desfechos incluíram mortalidade por todas as causas e mortalidade cardiovascular (definida por códigos específicos de causa básica de morte).
• Análise Estatística: Os pesquisadores empregaram modelos de regressão de Cox univariados e multivariados para calcular razões de risco (HR) e intervalos de confiança (IC) de 95%. Três modelos de ajuste foram construídos, controlando progressivamente por demografia, fatores de estilo de vida e covariáveis clínicas (pressão arterial, lipídios, HbA1c, IMC). A regressão por spline cúbico restrito (RCS) com três nós foi utilizada para avaliar relações dose-resposta não lineares. Análises de sobrevivência de Kaplan-Meier e análises de subgrupos também foram realizadas.

Principais Resultados
O estudo identificou associações não lineares distintas entre indicadores de ferro específicos e riscos de mortalidade:

1. Ferritina e Mortalidade por Todas as Causas: Observou-se uma associação em forma de J (ponto de inflexão = 53,0 ng/mL; P para não linearidade = 0,009).

   • Abaixo de 53,0 ng/mL, cada unidade de diminuição na ferritina aumentou significativamente o risco de mortalidade por todas as causas.
   • Acima de 53,0 ng/mL, cada unidade de aumento na ferritina aumentou significativamente o risco de mortalidade por todas as causas.
   • Na análise categórica, o tertil mais alto de ferritina apresentou um risco de mortalidade por todas as causas significativamente maior em comparação ao tertil médio (HR: 1,2928).

2. Ferritina e Mortalidade Cardiovascular: Foi encontrada uma associação em forma de L (ponto de inflexão = 100,0 ng/mL; P para não linearidade < 0,001).

   • Abaixo de 100,0 ng/mL, níveis mais baixos de ferritina foram significativamente associados a um maior risco de mortalidade cardiovascular.
   • Acima de 100,0 ng/mL, não foi observada relação significativa entre o aumento da ferritina e a mortalidade cardiovascular.
   • O tertil mais baixo de ferritina apresentou o maior risco de mortalidade cardiovascular em comparação ao tertil médio (HR: 1,6649).

3. TIBC e Mortalidade: Existiu uma correlação não linear significativa entre a TIBC e a mortalidade por todas as causas (ponto de inflexão = 67,1 µmol/L; P para não linearidade = 0,028).

   • Abaixo de 67,1 µmol/L, níveis mais baixos de TIBC foram associados ao aumento do risco de mortalidade por todas as causas.
   • O tertil mais baixo de TIBC mostrou risco elevado de mortalidade por todas as causas em comparação ao tertil médio (HR: 1,2931).
   • Nenhuma associação significativa foi encontrada entre a TIBC e a mortalidade cardiovascular.

4. Saturação de Transferrina (Tsat): Não foram encontradas associações significativas entre a Tsat e a mortalidade por todas as causas ou cardiovascular (P > 0,05).

Significância e Alegações
Os autores afirmam que seu estudo fornece evidências de que o status de ferro é um preditor de mortalidade em indivíduos com síndrome CRM estágios 0–3. Especificamente:

• Risco Duplo da Ferritina: Tanto os níveis excessivamente baixos quanto os altos de ferritina estão associados ao aumento da mortalidade por todas as causas, enquanto apenas os baixos níveis de ferritina (<100 ng/mL) estão associados ao aumento da mortalidade cardiovascular.
• TIBC como Marcador: A baixa TIBC sérica (<67,1 µmol/L) serve como um indicador para maior risco de mortalidade por todas as causas.
• Utilidade Clínica: Os autores sugerem que esses achados oferecem uma ferramenta direta e prática para a avaliação precoce de risco. Eles propõem que manter a ferritina dentro de uma faixa favorável (evitando <53 ng/mL e >53 ng/mL para risco de todas as causas, e <100 ng/mL para proteção cardiovascular) e evitar níveis de TIBC abaixo de 67,1 µmol/L pode ser benéfico para o manejo clínico nesta população.

O estudo reconhece limitações, incluindo sua natureza observacional (o que impede a inferência causal), potencial confusão residual e o uso de medições de ponto único para o status de ferro, que pode não capturar flutuações dinâmicas. Os autores concluem que mais pesquisas são necessárias para explorar essas relações mais profundamente.