GPR109A-associated signaling and mepenzolate bromide in experimental acute liver failure

जब लिवर (यकृत) अचानक विफल हो जाता है, तो यह अक्सर केवल एक क्षतिग्रस्त अंग की समस्या नहीं होती, बल्कि शरीर की अपनी रक्षा प्रणाली द्वारा स्वयं के विरुद्ध युद्ध करने का मामला होता है। लिवर एक महत्वपूर्ण फिल्टर है, लेकिन जब यह विषाक्त पदार्थों या संक्रमण से अभिभूत हो जाता है, तो यह एक व्यापक, प्रणाली-व्यापी सूजन संबंधी प्रतिक्रिया (इन्फ्लेमेटरी रिस्पॉन्स) को ट्रिगर कर सकता है जो स्वस्थ कोशिकाओं को मार देती है। इस अराजक वातावरण में, न्यूट्रोफिल (neutrophil) नामक श्वेत रक्त कोशिकाओं का एक विशिष्ट प्रकार केंद्रीय भूमिका निभाता है। सामान्यतः, ये कोशिकाएं शरीर के प्रथम उत्तरदाता (फर्स्ट रिस्पॉन्डर) होती हैं, जो हमलावरों को फँसाने और मारने के लिए संक्रमण स्थलों की ओर दौड़ पड़ती हैं। वे अपने स्वयं के डीएनए (DNA) से बने चिपचिपे रेशों का एक जाल छोड़कर ऐसा करती हैं, एक ऐसी प्रक्रिया जो रोगजनकों (पैथोजन्स) को रोकने के लिए एक भौतिक अवरोध बनाती है। हालांकि, लिवर फेलियर के गंभीर मामलों में, यह रक्षा तंत्र अत्यधिक सक्रिय हो जाता है। न्यूट्रोफिल इन जालों को बहुत अधिक मात्रा में छोड़ देते हैं, जो फिर लिवर के ऊतकों में फंस जाते हैं, जिससे आगे क्षति और सूजन होती है जिसे अंग सहन नहीं कर पाता। वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि इस अत्यधिक रिलीज को रोकना जीवन बचा सकता है, लेकिन वे उस स्विच को पूरी तरह से नहीं समझ पाए थे जो इसे नियंत्रित करता है।

चीन के नानटोंग यूनिवर्सिटी के शोधकर्ताओं की एक टीम ने हाल ही में इन न्यूट्रोफिल्स की सतह पर एक विशिष्ट आणविक स्विच की जांच की, जिसे GPR109A के रूप में जाना जाता है। वे यह देखना चाहते थे कि क्या यह स्विच तीव्र लिवर फेलियर के दौरान डीएनए जालों की अनियंत्रित रिलीज में शामिल है, और क्या वे लिवर की रक्षा के लिए इसे बंद कर सकते हैं। इसके लिए, उन्होंने मरीजों के रक्त के नमूनों का अध्ययन किया और उनकी तुलना स्वस्थ लोगों से की। उन्होंने पाया कि बीमार मरीजों के न्यूट्रोफिल्स में स्वस्थ व्यक्तियों की तुलना में इस विशिष्ट स्विच का स्तर काफी अधिक था। इससे यह संकेत मिला कि बीमारी के दौरान इस स्विच को उच्च गति पर धकेला जा रहा था। इसे नियंत्रित करने की क्षमता का परीक्षण करने के लिए, शोधकर्ताओं ने मेपेन्ज़ोलेट ब्रोमाइड (mepenzolate bromide) नामक दवा का उपयोग किया। जबकि यह दवा इस विशिष्ट स्विच के साथ परस्पर क्रिया करने के लिए जानी जाती है, इसमें शरीर में अन्य प्रभाव भी होते हैं, इसलिए शोधकर्ता इस बात पर सावधानीपूर्वक निगरानी करने में सतर्क रहे कि सिस्टम में इसे पेश करने पर क्या होता है।

टीम ने पहले स्वस्थ दाताओं से लिए गए न्यूट्रोफिल्स का उपयोग करके प्रयोगशाला सेटिंग में अपने विचार का परीक्षण किया। उन्होंने कोशिकाओं को अपने डीएनए जाल छोड़ने के लिए उत्तेजित किया, जो संक्रमण के दौरान होने वाली प्रक्रिया की नकल करता है। जब उन्होंने मिश्रण में दवा डाली, तो कोशिकाओं ने बहुत कम जाल छोड़े। उन्होंने इसे सीधे लिवर फेलियर वाले मरीजों से लिए गए न्यूट्रोफिल्स के साथ दोहराया, और परिणाम वही था: दवा ने उन चिपचिपे जाल सामग्री की मात्रा को कम कर दिया जो कोशिकाएं बनाती थीं। इसने पुष्टि की कि दवा एक नियंत्रित वातावरण में इन कोशिकाओं की गतिविधि को कम कर सकती है।

यह देखने के लिए कि क्या यह एक जीवित शरीर में काम करेगा, शोधकर्ताओं ने एक चूहे के मॉडल का सहारा लिया। उन्होंने दो पदार्थों के संयोजन को इंजेक्ट करके चूहों में लिवर फेलियर का एक गंभीर रूप बनाया जो तेजी से घातक सूजन संबंधी प्रतिक्रिया को ट्रिगर करते हैं। इन चूहों में, लिवर का ऊतक डीएनए जालों से भर गया, अंग मरने लगा और जानवरों में सूजन का उच्च स्तर देखा गया। शोधकर्ताओं ने इन चूहों को इंजेक्शन से चौबीस घंटे पहले मेपेन्ज़ोलेट ब्रोमाइड दवा दी। परिणाम चौंकाने वाले थे। जिन चूहों को दवा दी गई थी, उनके रक्त में लिवर एंजाइम का स्तर बहुत कम था, जो इस बात का संकेत है कि लिवर कोशिकाएं उतनी तेजी से नहीं मर रही थीं। जब शोधकर्ताओं ने सूक्ष्मदर्शी के नीचे लिवर के ऊतकों को देखा, तो उन्होंने पाया कि दवा ने उस व्यापक कोशिका मृत्यु और नेक्रोसिस (ऊतक मृत्यु) को रोक दिया था जो आमतौर पर होता है। उपचारित चूहों के लिवर बहुत स्वस्थ दिख रहे थे, जिनमें ऊतकों को जाम करने वाले डीएनए के जाल बहुत कम थे।

शायद सबसे महत्वपूर्ण बात यह है कि दवा ने जानवरों के परिणाम को बदल दिया। चूहों के उस समूह में, जिन्हें लिवर फेलियर का ट्रिगर दिया गया था लेकिन कोई दवा नहीं दी गई थी, सभी चूहे अड़तालीस घंटों के भीतर मर गए। उस समूह में, जिन्हें पहले दवा दी गई थी, अड़तालीस घंटे की पूरी अवधि में एक-तिहाई से अधिक चूहे जीवित रहे। दवा ने केवल चूहों को बेहतर महसूस नहीं कराया; इसने सूजन और न्यूट्रोफिल्स द्वारा किए गए विशिष्ट कोशिकीय नुकसान को कम करके उन्हें जीवित रखा। शोधकर्ताओं ने लिवर में विभिन्न सूजन संबंधी संकेतों के स्तर को भी मापा और पाया कि दवा ने उन रासायनिक संदेशवाहकों के उत्पादन को सफलतापूर्वक कम कर दिया जो विनाश को संचालित करते हैं।

इन उत्साहजनक परिणामों के बावजूद, शोधकर्ता अपने निष्कर्षों का वर्णन करने में सावधान हैं। वे नोट करते हैं कि चूंकि उनके द्वारा उपयोग की गई दवा के शरीर में कार्य करने के कई तरीके हैं, इसलिए वे पूर्ण निश्चितता के साथ यह नहीं कह सकते कि सुरक्षा केवल GPR1O9A स्विच को बंद करने से आई थी। यह संभव है कि दवा ने अन्य तरीकों से भी लिवर की मदद की हो। वे यह भी बताते हैं कि उनका अध्ययन नर चूहों में किया गया था, इसलिए अभी यह ज्ञात नहीं है कि क्या यही तंत्र मादाओं में भी समान रूप से कार्य करता है। इसके अलावा, हालांकि उन्होंने देखा कि दवा ने डीएनए जालों को कम किया, लेकिन उन्होंने अभी तक कोशिका के भीतर उस सटीक घटनाओं की श्रृंखला का मानचित्रण नहीं किया है जो इस कमी की ओर ले जाती है।

अध्ययन यह निष्कर्ष निकालता है कि न्यूट्रोफिल्स पर इस विशिष्ट रिसेप्टर से जुड़ी गतिविधि को रोकना तीव्र लिवर फेलियर की गंभीरता को कम करने का एक व्यवहार्य तरीका प्रतीत होता है। इन श्वेत कोशिकाओं को अपने विनाशकारी जाल छोड़ने से रोककर, दवा ने लिवर को संरक्षित करने और जीवित रहने की दर में सुधार करने में मदद की। यह कार्य उन वैज्ञानिकों के लिए एक स्पष्ट मार्ग प्रदान करता है जो इस घातक स्थिति के लिए नए उपचारों की तलाश कर रहे हैं। यह सुझाव देता है कि इन विशिष्ट प्रतिरक्षा कोशिकाओं के व्यवहार को लक्षित करना शरीर को अपने ही लिवर को नष्ट करने से रोकने के लिए एक नई रणनीति प्रदान कर सकता है, जो उन रोगियों के लिए आशा की किरण है जिनके पास वर्तमान में बहुत कम विकल्प हैं जब उनका लिवर विफल हो जाता है।