GPR109A-associated signaling and mepenzolate bromide in experimental acute liver failure

Wanneer de lever plotseling faalt, is dat vaak niet alleen een probleem van een beschadigd orgaan, maar een geval waarbij het eigen verdedigingssysteem van het lichaam zich tegen zichzelf keert. De lever is een essentieel filter, maar wanneer deze wordt overspoeld door toxines of infecties, kan dit een massale, systeembrede ontstekingsreactie uitlokken die gezonde cellen doodt. In deze chaotische omgeving speelt een specif으로 type witte bloedcel, een neutrofiel, een centrale rol. Normaal gesproken zijn deze cellen de eerste responders van het lichaam, die naar locaties van infectie haasten om indringers te vangen en te doden. Ze doen dit door een web van kleverige vezels uit hun eigen DNA uit te schieten, een proces dat een fysieke barrière creëert om pathogenen te stoppen. Echter, in ernstige gevallen van leverfalen gaat dit verdedigingsmechanisme in overdrive. De neutrofielen laten te veel van deze webben vrij, die vervolgens vast komen te zitten in het leverweefsel, wat verdere schade en zwelling veroorzaakt waar het orgaan niet tegen bestand is. Wetenschappers weten al lang dat het stoppen van deze excessieve afgifte levens zou kunnen redden, maar ze begrepen de schakelaar die dit regelt niet volledig.

Een team onderzoekers aan de Nantong Universiteit in China onderzocht onlangs een specifieke moleculaire schakelaar op het oppervlak van deze neutrofielen, bekend als GPR109A. Ze wilden zien of deze schakelaar betrokken was bij de ongecontroleerde afgifte van de DNA-webben tijdens acuut leverfalen, en of ze deze konden uitzetten om de lever te beschermen. Hiervoor bestudeerden ze bloedmonsters van patiënten die aan deze aandoening leden en vergeleken deze met gezonde mensen. Ze ontdekten dat de neutrofielen van zieke patiënten aanzienlijk hogere niveaus van deze specifieke schakelaar hadden vergeleken met die van gezonde individuen. Dit suggereerde dat de schakelaar tijdens de ziekte in een hoge versnelling werd gezet. Om te testen of ze dit konden beheersen, gebruikten de onderzoekers een medicijn genaamd mepenzolaatbromide. Hoewel dit medicijn bekend staat om zijn interactie met deze specifieke schakelaar, heeft het ook andere effecten in het lichaam, dus waren de onderzoekers voorzichtig in het observeren van wat er gebeurde toen ze het aan het systeem introduceerden.

Het team testte hun idee eerst in een laboratoriumsetting met behulp van neutrofielen afgenomen van gezonde donoren. Ze stimuleerden de cellen om hun DNA-webben vrij te laten, een proces dat nabootst wat er tijdens een infectie gebeurt. Wanneer ze het medicijn aan de mix toevoegden, gaven de cellen veel minder webben af. Ze herhaalden dit met neutrofielen die rechtstreeks van patiënten met leverfalen waren genomen, en het resultaat was hetzelfde: het medicijn verminderde de hoeveelheid van het kleverige webmateriaal dat de cellen produceerden. Dit bevestigde dat het medicijn de activiteit van deze cellen in een gecontroleerde omgeving kon dempen.

Om te zien of dit in een levend lichaam zou werken, wendden de onderzoekers zich tot een muismodel. Ze creëerden een ernstige vorm van leverfalen bij muizen door hen een combinatie van twee stoffen toe te dienen die een snelle en dodelijke ontstekingsreactie triggeren. Bij deze muizen raakte het leverweefsel gevuld met de DNA-webben, begon het orgaan af te sterven en leden de dieren aan hoge niveaus van ontsteking. De onderzoekers gaven een groep van deze muizen het medicijn mepenzolaatbromide twintig vier uur vóór de injectie. De resultaten waren opmerkelijk. De muizen die het medicijn ontvingen, hadden veel lagere niveaus van leverenzymen in hun bloed, wat een teken is dat de levercellen niet zo snel afsterven. Wanneer de onderzoekers naar het leverweefsel keken onder een microscoop, zagen ze dat het medicijn de massale celsterfte en necrose die normaal gesproken optreedt, had voorkomen. De levers van de behandelde muizen zagen er veel gezonder uit, met veel minder van de schadelijke DNA-webben die het weefsel verstoppen.

Misschien wel het belangrijkste: het medicijn veranderde de uitkomst voor de dieren. In de groep muizen die de trigger voor leverfalen ontvingen maar geen medicijn, stierf elke enkele muis binnen achtenveertig uur. In de groep die het medicijn vooraf kreeg, overleefde meer dan een derde van de muizen de volledige achtenveertig uur. Het medicijn maakte de muizen niet alleen beter; het hield hen in leven door de ontsteking en de specifieke cellulaire schade veroorzaakt door de neutrofielen te verminderen. De onderzoekers maten ook de niveaus van diverse ontstekingssignalen in de lever en vonden dat het medicijn erin slaagde de productie van de chemische boodschappers die de vernietiging aansturen, te verlagen.

Ondanks deze veelbelovende resultaten zijn de onderzoekers voorzichtig in hoe zij de bevindingen beschrijven. Ze merken op dat omdat het medicijn dat zij gebruikten op meerdere manieren in het lichaam werkt, zij niet met absolute zekerheid kunnen zeggen dat de bescherming uitsluitend voortkwam uit het uitzetten van de GPR109A-schakelaar. Het is mogelijk dat het medicijn de lever ook op andere manieren hielp. Ze wijzen er ook op dat hun studie werd uitgevoerd bij mannelijke muizen, waardoor het nog niet bekend is of hetzelfde mechanisme op dezelfde manier werkt bij vrouwtjes. Bovendien, hoewel ze observeerden dat het medicijn de DNA-webben verminderde, hebben ze de exacte keten van gebeurtenissen binnen de cel die tot deze vermindering leidt, nog niet in kaart gebracht.

De studie concludeert dat het blokkeren van de activiteit geassocieerd met deze specifieke receptor op neutrofielen een levensvatbare manier lijkt te zijn om de ernst van acuut leverfalen te verminderen. Door de witte bloedcellen te verhinderen hun destructieve webben vrij te laten, hielp het medicijn de lever te behouden en verbeterde het de overlevingskansen in het experiment. Dit werk biedt een duidelijk pad vooruit voor wetenschappers die op zoek zijn naar nieuwe behandelingen voor deze dodelijke aandoening. Het suggereert dat het richten op het gedrag van deze specifieke immuuncellen een nieuwe strategie kan bieden om het lichaam te stoppen zijn eigen lever te vernietigen, wat hoop biedt voor patiënten die momenteel zeer weinig opties hebben wanneer hun lever faalt.