GPR109A-associated signaling and mepenzolate bromide in experimental acute liver failure
本研究表明，美鹏扎特溴铵通过经由GPR109A相关信号通路抑制中性粒细胞胞外陷阱（NET）的形成，从而减轻实验性急性肝衰竭，进而减少肝损伤、炎症和死亡率。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是对下方论文的AI生成解释。它不是由作者撰写或认可的。如需技术准确性，请参阅原始论文。 阅读完整免责声明
当肝脏突然衰竭时，这往往不仅仅是一个器官受损的问题，而是人体自身的防御系统反噬自身的一个案例。肝脏是一个至关重要的过滤器，但当它被毒素或感染压倒时，会引发大规模的全身性炎症反应，从而杀死健康的细胞。在这种混乱的环境中，一种被称为中性粒细胞的特定类型的白细胞发挥着核心作用。通常情况下，这些细胞是身体的第一响应者，冲向感染部位以捕捉并杀死入侵者。它们通过射出由自身 DNA 制成的粘性纤维网来进行防御，这一过程创造了一个物理屏障来阻挡病原体。然而，在严重的肝衰竭病例中，这种防御机制会进入过载状态。中性粒细胞释放了过多的这类“网”，这些网随后卡在肝脏组织中，导致器官无法承受的进一步损伤和肿胀。科学家们早已知道，阻止这种过度的释放可以挽救生命，但他们此前并不完全理解控制这一过程的开关。
中国南通大学的一个研究小组最近调查了这些中性粒细胞表面一个特定的分子开关，即 GPR109A。他们想看看这个开关是否参与了急性肝衰竭期间 DNA 网的失控释放，以及他们是否可以通过关闭它来保护肝脏。为此，他们研究了患有该病症患者的血液样本，并将其与健康人群进行了对比。他们发现，患病患者的中性粒细胞中，这种特定开关的水平明显高于健康个体。这表明该开关在疾病期间被推向了高负荷运转状态。为了测试是否能够控制它，研究人员使用了一种名为 mepenzolate bromide 的药物。虽然已知这种药物会与该特定开关发生相互作用，但它在体内也有其他效应，因此研究人员在将其引入系统时非常谨慎地观察了发生的情况。
研究小组首先在实验室环境下，利用从健康捐赠者那里提取的中性粒细胞进行了测试。他们刺激细胞释放其 DNA 网，这一过程模拟了感染期间发生的情况。当他们在混合物中加入药物时，细胞释放的网大幅减少。他们用直接从肝衰竭患者身上提取的中性细胞重复了实验，结果也是一样的：药物减少了这些细胞产生的粘性网状物质。这证实了该药物可以在受控环境中抑制这些细胞的活性。
为了观察这在活体中是否有效，研究人员转向了小鼠模型。他们通过注射两种会触发快速且致命炎症反应的物质，在小鼠体内制造了一种严重的肝衰竭形式。在这些小鼠体内，肝脏组织充满了 DNA 网，器官开始死亡，动物遭受了高水平的炎症。研究人员随后在注射前 24 小时给一组小鼠注射了 mepenzolate bromide。结果令人震惊。接受药物治疗的小鼠血液中肝酶水平显著降低，这标志着肝细胞死亡的速度变慢了。当研究人员在显微镜下观察肝脏组织时，他们看到药物防止了通常会发生的剧烈细胞死亡和坏死。受治疗小鼠的肝脏看起来要健康得多，其中的破坏性 DNA 网也少得多。
或许最重要的一点是，药物改变了动物的结局。在接受了肝衰竭诱发剂但未接受药物治疗的小鼠组中，每一只小鼠都在 48 小时内死亡。而在注射前接受了药物治疗的小鼠组中，超过三分之一的小鼠在整个 48 小时期间存活了下来。这种药物不仅仅是让小鼠感觉好一些；它通过减轻炎症和由中性粒细胞引起的特定细胞损伤，维持了它们的生命。研究人员还测量了肝脏中各种炎症信号的水平，发现该药物成功降低了驱动破坏过程的化学信使的产生。
尽管取得了这些令人鼓舞的结果，研究人员在描述发现时仍保持谨慎。他们指出，由于他们使用的药物具有多种作用方式，因此无法百分之百确定这种保护完全来自于关闭 GPR109A 开关。该药物也可能通过其他途径帮助了肝脏。他们还指出，他们的研究是在雄性小鼠身上进行的，因此目前尚不清楚同样的机制是否在雌性身上也以同样的方式运作。此外，虽然他们观察到药物减少了 DNA 网，但尚未绘制出导致这种减少的细胞内精确的连锁反应路径。
研究结论认为，阻断与中性粒细胞上这一特定受体相关的活性，似乎是减轻急性肝衰竭严重程度的一种可行方法。通过阻止白细胞释放其破坏性的网，该药物有助于保护肝脏并提高实验中的存活率。这项工作为寻找治疗这种致命疾病新方法的科学家们提供了一条清晰的路径。它表明，针对这些特定免疫细胞的行为进行干预，可以为阻止身体破坏自身肝脏提供一种新策略，为目前面对肝衰竭几乎没有选择的患者带来了希望。
您所在领域的论文太多了？
获取与您研究关键词匹配的最新论文每日摘要——附技术摘要，使用您的语言。