GPR109A-associated signaling and mepenzolate bromide in experimental acute liver failure

Wenn die Leber plötzlich versagt, handelt es sich oft nicht nur um ein Problem eines geschädigten Organs, sondern um einen Fall, in dem sich das körpereigene Abwehrsystem gegen sich selbst wendet. Die Leber ist ein lebenswichtiger Filter, aber wenn sie von Toxinen oder Infektionen überwältigt wird, kann dies eine massive, systemweite Entzündungsreaktion auslösen, die gesunde Zellen abtötet. In diesem chaotischen Umfeld spielt eine bestimmte Art von weißem Blutkörperchen, ein Neutrophiler, eine zentrale Rolle. Normalerweise sind diese Zellen die Ersthelfer des Körpers, die zu den Infektionsherden eilen, um Eindringlinge einzufangen und zu töten. Dies tun sie, indem sie ein Netz aus klebrigen Fasern aus ihrer eigenen DNA aussenden, ein Prozess, der eine physische Barriere bildet, um Krankheitserreger aufzuhalten. In schweren Fällen von Leberversagen gerät dieser Abwehrmechanismus jedoch außer Kontrolle. Die Neutrophilen setzen zu viele dieser Netze frei, die sich dann im Lebergewebe verfangen, was zu weiteren Schäden und Schwellungen führt, denen das Organ nicht standhalten kann. Wissenschaftler wissen schon lange, dass das Stoppen dieser übermäßigen Freisetzung Leben retten könnte, aber sie verstanden den Schalter, der dies steuert, nicht vollständig.

Ein Forschungsteam der Universität Nantong in China untersuchte kürzlich einen spezifischen molekularen Schalter auf der Oberfläche dieser Neutrophilen, der als GPR109A bekannt ist. Sie wollten sehen, ob dieser Schalter an der unkontrollierten Freisetzung der DNA-Netze während eines akuten Leberversagens beteiligt ist und ob sie ihn ausschalten könnten, um die Leber zu schützen. Zu diesem Zweck untersuchten sie Blutproben von Patienten, die unter dieser Erkrankung leiden, und verglichen sie mit gesunden Menschen. Sie fanden heraus, dass die Neutrophilen kranker Patienten signifikant höhere Werte dieses spezifischen Schalters aufwiesen als die von gesunden Personen. Dies deutete darauf hin, dass der Schalter während der Krankheit in Hochtouren versetzt wurde. Um zu testen, ob sie ihn kontrollieren konnten, verwendeten die Forscher einen Wirkstoff namens Mepenzolatbromid. Da dieser Wirkstoff jedoch dafür bekannt ist, mit diesem spezifischen Schalter zu interagieren, aber auch andere Wirkungen im Körper hat, waren die Forscher vorsichtig bei der Beobachtung dessen, was geschah, wenn sie ihn dem System zuführten.

Das Team testete ihre Idee zuerst in einer Laborumgebung unter Verwendung von Neutrophilen, die von gesunden Spendern stammten. Sie stimulierten die Zellen, um die Freisetzung ihrer DNA-Netze zu provozieren, ein Prozess, der das Geschehen bei einer Infektion nachahmt. Als sie den Wirkstoff zur Mischung hinzufügten, setzten die Zellen weitaus weniger Netze frei. Sie wiederholten dies mit Neutrophilen, die direkt von Patienten mit Leberversagen stammten, und das Ergebnis war dasselbe: Der Wirkstoff reduzierte die Menge des klebrigen Netzmaterials, das die Zellen produzierten. Dies bestätigte, dass der Wirkstoff die Aktivität dieser Zellen in einer kontrollierten Umgebung dämpfen konnte.

Um zu sehen, ob dies in einem lebenden Körper funktionieren würde, wandten sich die Forscher an ein Mausmodell. Sie erzeugten bei Mäusen eine schwere Form des Leberversagens, indem sie ihnen eine Kombination aus zwei Substanzen injizierten, die eine schnelle und tödliche Entzündungsreaktion auslösen. In diesen Mäusen füllte sich das Lebergewebe mit den DNA-Netzen, das Organ begann abzusterben, und die Tiere erlitten hohe Entzündungswerte. Die Forscher verabreichten einer Gruppe dieser Mäuse das Medikament Mepenzolatbromid vierundzwanzig Stunden vor der Injektion. Die Ergebnisse waren beeindruckend. Die Mäuse, die den Wirkstoff erhielten, hatten deutlich niedrigere Werte an Leberenzymen in ihrem Blut, was ein Zeichen dafür ist, dass die Leberzellen nicht so schnell absterben. Als die Forscher das Lebergewebe unter einem Mikroskop betrachteten, sahen sie, dass der Wirkstoff den massiven Zelltod und die Nekrose verhindert hatte, die normalerweise auftreten. Die Lebern der behandelten Mäuse sahen viel gesünder aus, mit weit weniger der schädlichen DNA-Netze, die das Gewebe verstopfen.

Vielleicht am wichtigsten ist, dass der Wirkstoff das Ergebnis für die Tiere veränderte. In der Gruppe der Mäuse, die den Auslöser für den Leberversagen, aber keinen Wirkstoff erhielten, starb jede einzelne Maus innerhalb von achtundvierzig Stunden. In der Gruppe, die den Wirkstoff zuvor erhalten hatte, überlebte mehr als ein Drittel der Mäuse den vollständigen Zeitraum von achtundvierzig Stunden. Der Wirkstoff sorgte nicht nur dafür, dass es den Mäusen besser ging; er hielt sie am Leben, indem er die Entzündung und den spezifischen Zellschaden durch die Neutrophilen reduzierte. Die Forscher maßen auch die Konzentration verschiedener Entzündungssignale in der Leber und fanden heraus, dass der Wirkstoff erfolgreich die Produktion der chemischen Botenstoffe senkte, die die Zerstörung vorantreiben.

Trotz dieser vielversprechenden Ergebnisse sind die Forscher vorsichtig in der Beschreibung ihrer Ergebnisse. Sie merken an, dass sie, da der von ihnen verwendete Wirkstoff auf vielfältige Weise im Körper wirkt, nicht mit absoluter Sicherheit sagen können, ob der Schutz ausschließlich durch das Ausschalten des GPR109A-Schalters zustande kam. Es ist möglich, dass der Wirkstoff der Leber auch auf andere Weise geholfen hat. Sie weisen auch darauf hin, dass ihre Studie an männlichen Mäusen durchgeführt wurde, weshalb noch nicht bekannt ist, ob derselbe Mechanismus bei Weibchen auf die gleiche Weise funktioniert. Darüber hinaus haben sie zwar beobachtet, dass der Wirkstoff die DNA-Netze reduzierte, aber sie haben noch nicht die genaue Kette der Ereignisse innerhalb der Zelle kartiert, die zu dieser Reduktion führt.

Die Studie kommt zu dem Schluss, dass das Blockieren der mit diesem spezifischen Rezeptor auf Neutrophilen verbundenen Aktivität ein gangbarer Weg zu sein scheint, um die Schwere eines akuten Leberversagens zu verringern. Indem sie die Freisetzung der destruktiven Netze der weißen Blutkörperchen verhinderten, half der Wirkstoff dabei, die Leber zu bewahren und die Überlebensraten im Experiment zu verbessern. Diese Arbeit bietet einen klaren Weg nach vorn für Wissenschaftler, die nach neuen Behandlungen für diese tödliche Erkrankung suchen. Sie legt nahe, dass die gezielte Beeinflussung des Verhaltens dieser spezifischen Immunzellen eine neue Strategie bieten könnte, um den Körper daran zu hindern, seine eigene Leber zu zerstören, was Hoffnung für Patienten bietet, die derzeit nur sehr wenige Optionen haben, wenn ihre Leber versagt.