GPR109A-associated signaling and mepenzolate bromide in experimental acute liver failure

Lorsque le foie défaille soudainement, il ne s'agit souvent pas seulement d'un problème d'organe endommagé, mais d'un cas où le propre système de défense du corps se retourne contre lui-même. Le foie est un filtre vital, mais lorsqu'il est submergé par des toxines ou une infection, il peut déclencher une réponse inflammatoire massive et systémique qui tue les cellules saines. Dans cet environnement chaotique, un type spécifique de globule blanc appelé neutrophile joue un rôle central. Normalement, ces cellules sont les premiers intervenants du corps, se précipitant sur les sites d'infection pour piéger et tuer les envahisseurs. Elles le font en projetant un réseau de fibres collantes faites de leur propre ADN, un processus qui crée une barrière physique pour arrêter les agents pathogènes. Cependant, dans les cas graves d'insuffisance hépatique, ce mécanisme de défense s'emballe. Les neutrophiles libèrent trop de ces réseaux, qui restent ensuite coincés dans le tissu hépatique, provoquant des dommages et un gonflement supplémentaires que l'organe ne peut pas survivre. Les scientifiques savent depuis longtemps que stopper cette libération excessive pourrait sauver des vies, mais ils ne comprenaient pas pleinement l'interrupteur qui la contrôle.

Une équipe de chercheurs de l'Université de Nantong en Chine a récemment étudié un interrupteur moléculaire spécifique à la surface de ces neutrophiles, connu sous le nom de GPR109A. Ils voulaient voir si cet interrupteur était impliqué dans la libération incontrôlée des réseaux d'ADN lors d'une insuffisance hépatique aiguë, et s'ils pouvaient l'éteindre pour protéger le foie. Pour ce faire, ils ont examiné des échantillons de sang provenant de patients souffrant de cette pathologie et les ont comparés à des personnes en bonne santé. Ils ont découvert que les neutrophiles des patients malades présentaient des niveaux nettement plus élevés de cet interrupteur spécifique par rapport à ceux des individus sains. Cela suggérait que l'interrupteur était poussé à plein régime pendant la maladie. Pour tester s'ils pouvaient le contrôler, les chercheurs ont utilisé un médicament appelé bromure de mépenzolate. Bien que ce médicament soit connu pour interagir avec cet interrupteur spécifique, il possède également d'autres effets dans le corps, les chercheurs ont donc été prudents dans l'observation de ce qui se passait lorsqu'ils l'introduisaient dans le système.

L'équipe a d'abord testé son idée dans un cadre de laboratoire en utilisant des neutrophiles provenant de donneurs sains. Ils ont stimulé les cellules pour qu'elles libèrent leurs réseaux d'ADN, un processus qui imite ce qui se passe lors d'une infection. Lorsqu'ils ont ajouté le médicament au mélange, les cellules ont libéré beaucoup moins de réseaux. Ils ont répété cela avec des neutrophiles prélevés directement sur des patients souffrant d'insuffisance hépatique, et le résultat était le même : le médicament réduisait la quantité de matière collante en forme de réseau produite par les cellules. Cela a confirmé que le médicament pouvait atténuer l'activité de ces cellules dans un environnement contrôlé.

Pour voir si cela fonctionnerait dans un corps vivant, les chercheurs se sont tournés vers un modèle de souris. Ils ont créé une forme grave d'insuffisance hépatique chez des souris en injectant une combinaison de deux substances qui déclenchent une réponse inflammatoire rapide et mortelle. Chez ces souris, le tissu hépatique s'est retrouvé rempli de réseaux d'ADN, l'organe a commencé à mourir et les animaux ont souffert de niveaux élevés d'inflammation. Les chercheurs ont ensuite administré au groupe de souris le médicament bromure de mépenzolate vingt-quatre heures avant l'injection. Les résultats ont été frappants. Les souris ayant reçu le médicament présentaient des taux d'enzymes hépatiques beaucoup plus bas dans leur sang, ce qui est un signe que les cellules hépatiques ne mouraient pas aussi rapidement. Lorsque les chercheurs ont observé le tissu hépatique au microscope, ils ont constaté que le médicament avait empêché la mort cellulaire massive et la nécrose qui se produisent habituellement. Les foies des souris traitées paraissaient beaucoup plus sains, avec beaucoup moins de réseaux d'ADN endommageurs obstruant le tissu.

Plus important encore, le médicament a changé l'issue pour les animaux. Dans le groupe de souris ayant reçu le déclencheur de l'insuffance hépatique mais aucun médicament, chaque souris est morte dans les quarante-huit heures. Dans le groupe ayant reçu le médicament au préalable, plus d'un tiers des souris ont survécu à la période complète de quarante-huit heures. Le médicament ne s'est pas contenté de rendre les souris plus à l'aise ; il les a maintenues en vie en réduisant l'inflammation et les dommages cellulaires spécifiques causés par les neutrophiles. Les chercheurs ont également mesuré les niveaux de divers signaux inflammatoires dans le foie et ont constaté que le médicament réduisait avec succès la production des messagers chimiques qui pilotent la destruction.

Malgré ces résultats prometteurs, les chercheurs sont prudents quant à la description de leurs conclusions. Ils notent que, puisque le médicament utilisé possède de multiples modes d'action dans le corps, ils ne peuvent pas affirmer avec une certitude absolue que la protection provenait uniquement de l'arrêt de l'interrupteur GPR109A. Il est possible que le médicament ait aidé le foie de plusieurs autres manières également. Ils soulignent également que leur étude a été réalisée sur des souris mâles, il n'est donc pas encore connu si le même mécanisme fonctionne de la même manière chez les femelles. De plus, bien qu'ils aient observé que le médicament réduisait les réseaux d'ADN, ils n'ont pas encore cartographié la chaîne exacte d'événements à l'intérieur de la cellule qui conduit à cette réduction.

L'étude conclut que le blocage de l'activité associée à ce récepteur spécifique sur les neutrophiles semble être un moyen viable de réduire la gravité de l'insuffisance hépatique aiguë. En empênant les globules blancs de libérer leurs réseaux destructeurs, le médicament a aidé à préserver le foie et à améliorer les taux de survie dans l'expérience. Ce travail offre une voie claire pour les scientifiques qui cherchent de nouveaux traitements pour cette maladie mortelle. Il suggère que cibler le comportement de ces cellules immunitaires spécifiques pourrait offrir une nouvelle stratégie pour empêcher le corps de détruire son propre foie, offrant de l'espoir aux patients qui n'ont actuellement que très peu d'options lorsque leur foie défaille.