GPR109A-associated signaling and mepenzolate bromide in experimental acute liver failure

Quando il fegato fallisce improvvisamente, spesso non si tratta solo di un problema di un organo danneggiato, ma di un caso in cui il sistema di difesa del corpo stesso si rivolge contro se stesso. Il fegato è un filtro vitale, ma quando viene sopraffatto da tossine o infezioni, può innescare una massiccia risposta infiammatoria sistemica che uccide le cellule sane. In questo ambiente caotico, un tipo specifico di globulo bianco chiamato neutrofilo svolge un ruolo centrale. Normalmente, queste cellule sono i primi soccorritori del corpo, che corrono verso i siti di infezione per intrappolare e uccidere gli invasori. Lo fanno scagliando una rete di fibre appiccicose fatte del proprio DNA, un processo che crea una barriera fisica per fermare i patogeni. Tuttavia, nei casi gravi di insufficienza epatica, questo meccanismo di difesa va in overdrive. I neutrofili rilasciano troppe di queste reti, che poi rimangono incastrate nel tessuto epatico, causando ulteriori danni e gonfiore che l'organo non riesce a sopravvivere. Gli scienziati sapevano da tempo che fermare questo rilascio eccessivo potrebbe salvare vite, ma non comprendevano appieno l'interruttore che lo controlla.

Un team di ricercatori dell'Università di Nantong, in Cina, ha recentemente indagato su uno specifico interruttore molecolare sulla superficie di questi neutrofili, noto come GPR109A. Volevano vedere se questo interruttore fosse coinvolto nel rilascio incontrollato delle reti di DNA durante l'insufficienza epatica acuta e se potessero spegnerlo per proteggere il fegato. Per farlo, hanno esaminato campioni di sangue di pazienti affetti da questa condizione e li hanno confrontati con persone sane. Hanno scoperto che i neutrofili dei pazienti malati presentavano livelli significativamente più alti di questo specifico interruttore rispetto a quelli delle persone sane. Ciò suggeriva che l'interruttore fosse stato spinto in una marcia alta durante la malattia. Per testare se potevano controllarlo, i ricercatori hanno utilizzato un farmaco chiamato mepenzolate bromuro. Sebbene questo farmaco sia noto per interagire con questo specifico interruttore, ha anche altri effetti nel corpo, quindi i ricercatori sono stati attenti a osservare cosa accadeva quando lo introducevano nel sistema.

Il team ha prima testato la loro idea in un ambiente di laboratorio utilizzando neutrofili prelevati da donatori sani. Hanno stimolato le cellule a rilasciare le loro reti di DNA, un processo che imita ciò che accade durante un'infezione. Quando hanno aggiunto il farmaco al mix, le cellule hanno rilasciato molte meno reti. Hanno ripetuto questo esperimento con neutrofili prelevati direttamente da pazienti con insufficienza epatica, e il risultato è stato lo stesso: il farmaco riduceva la quantità di materiale a rete appiccicoso prodotto dalle cellule. Ciò ha confermato che il farmaco poteva attenuare l'attività di queste cellule in un ambiente controllato.

Per vedere se questo funzionasse in un corpo vivente, i ricercatori si sono rivolti a un modello murino. Hanno creato una forma grave di insufficienza epatica nei topi iniettando loro una combinazione di due sostanze che scatenano una rapida e mortale risposta infiammatoria. In questi topi, il tessuto epatico si è riempito di reti di DNA, l'organo ha iniziato a morire e gli animali hanno sofferto di alti livelli di infiammazione. I ricercatori hanno somministrato al gruppo di topi il farmaco mepenzolate bromuro ventiquattr'ore prima dell'iniezione. I risultati sono stati sorprendenti. I topi che avevano ricevuto il farmaco avevano livelli molto più bassi di enzimi epatici nel sangue, il che è un segno che le cellule del fegato non stavano morendo così rapidamente. Quando i ricercatori hanno osservato il tessuto epatico al microscopio, hanno visto che il farmaco aveva prevenuto la massiccia morte cellulare e la necrosi che solitamente si verificano. I fegati dei topi trattati apparivano molto più sani, con molte meno reti di DNA dannose che ostruivano il tessuto.

Forse più importante di tutto, il farmaco ha cambiato l'esito per gli animali. Nel gruppo di topi che ha ricevuto l'innesco dell'insufficienza epatica ma nessun farmaco, ogni singolo topo è morto entro quarantotto ore. Nel gruppo di topi che ha ricevuto il farmaco in precedenza, più di un terzo dei topi è sopravvissuto all'intero periodo di quarantotto ore. Il farmaco non ha solo fatto sentire meglio i topi; li ha mantenuti in vita riducendo l'infiammazione e il danno cellulare specifico causato dai neutrofili. I ricercatori hanno anche misurato i livelli di vari segnali infiammatori nel fegato e hanno scoperto che il farmaco ha ridotto con successo la produzione dei messaggeri chimici che guidano la distruzione.

Nonostante questi risultati promettenti, i ricercatori sono cauti nel descrivere i risultati. Notano che, poiché il farmaco che hanno utilizzato ha molteplici modi di agire nel corpo, non possono affermare con assoluta certezza che la protezione derivi esclusivamente dallo spegnimento dell'interruttore GPR109A. È possibile che il farmaco abbia aiutato il fegato anche in altri modi. Evidenziano inoltre che il loro studio è stato condotto su topi maschi, quindi non è ancora noto se lo stesso meccanismo funzioni allo stesso modo nelle femmine. Inoltre, sebbene abbiano osservato che il farmaco riduceva le reti di DNA, non hanno ancora mappato l'esatta catena di eventi all'interno della cellula che porta a questa riduzione.

Lo studio conclude che il blocco dell'attività associata a questo specifico recettore sui neutrofili sembra essere un modo praticabile per ridurre la gravità dell'insufficienza epatica acuta. Impedendo alle cellule bianche di rilasciare le loro reti distruttive, il farmaco ha aiutato a preservare il fegato e ha migliorato i tassi di sopravvivenza nell'esperimento. Questo lavoro fornisce una chiara strada da seguire per gli scienziati che cercano nuovi trattamenti per questa condizione mortale. Suggerisce che colpire il comportamento di queste specifiche cellule immunitarie potrebbe offrire una nuova strategia per impedire al corpo di distruggere il proprio fegato, offrendo speranza ai pazienti che attualmente hanno pochissime opzioni quando il loro fegato fallisce.