GPR109A-associated signaling and mepenzolate bromide in experimental acute liver failure

Quando o fígado falha subitamente, muitas vezes não é apenas um problema de um órgão danificado, mas um caso de o próprio sistema de defesa do corpo se voltar contra si mesmo. O fígado é um filtro vital, mas quando é sobrecarregado por toxinas ou infecções, pode desencadear uma resposta inflamatória massiva e sistêmica que mata células saudáveis. Neste ambiente caótico, um tipo específico de glóbulo branco chamado neutrófilo desempenha um papel central. Normalmente, essas células são os primeiros respondedores do corpo, correndo para os locais de infecção para prender e matar invasores. Elas fazem isso disparando uma teia de fibras pegajosas feitas de seu próprio DNA, um processo que cria uma barreira física para deter patógenos. No entanto, em casos graves de insuficiência hepática, esse mecanismo de defesa entra em sobrecarga. Os neutrófilos liberam teias demais, que então ficam presas no tecido hepático, causando mais danos e inchaço que o órgão não consegue sobreviver. Cientistas sabem há muito tempo que interromper essa liberação excessiva poderia salvar vidas, mas não entendiam totalmente a chave que a controla.

Uma equipe de pesquisadores da Universidade de Nantong, na China, investigou recentemente uma chave molecular específica na superfície desses neutrófilos, conhecida como GPR109A. Eles queriam ver se essa chave estava envolvida na liberação desenfreada das teias de DNA durante a insuficiência hepática aguda e se poderiam desligá-la para proteger o fígado. Para fazer isso, analisaram amostras de sangue de pacientes que sofriam da condição e as compararam com pessoas saudáveis. Descobriram que os neutrófilos de pacientes doentes tinham níveis significativamente mais altos dessa chave específica em comparação com os de indivíduos saudáveis. Isso sugeriu que a chave estava sendo impulsionada para uma marcha alta durante a doença. Para testar se poderiam controlá-la, os pesquisadores usaram uma droga chamada mepenzolato brometo. Embora essa droga seja conhecida por interagir com essa chave específica, ela também tem outros efeitos no corpo, portanto, os pesquisadores foram cuidadosos ao observar o que acontecia quando a introduziam no sistema.

A equipe primeiro testou sua ideia em um ambiente de laboratório usando neutrófilos retirados de doadores saudáveis. Eles estimularam as células a liberar suas teias de DNA, um processo que mimetiza o que acontece durante uma infecção. Quando adicionaram a droga à mistura, as células liberaram muito menos teias. Eles repetiram isso com neutrófilos retirados diretamente de pacientes com insuficiência hepática, e o resultado foi o mesmo: a droga reduziu a quantidade de material de teia pegajosa que as células produziam. Isso confirmou que a droga poderia atenuar a atividade dessas células em um ambiente controlado.

Para ver se isso funcionaria em um corpo vivo, os pesquisadores recorreram a um modelo de camundongo. Eles criaram uma forma grave de insuficiência hepática em camundongos injetando uma combinação de duas substâncias que desencadeiam uma resposta inflamatória rápida e mortal. Nesses camundongos, o tecido hepático ficou preenchido com as teias de DNA, o órgão começou a morrer e os animais sofreram níveis elevados de inflamação. Os pesquisadores então administraram ao grupo de camundongos a droga mepenzolato brometo vinte e quatro horas antes da injeção. Os resultados foram impressionantes. Os camundongos que receberam a droga tiveram níveis muito menores de enzimas hepáticas em seu sangue, o que é um sinal de que as células do fígado não estavam morrendo tão rapidamente. Quando os pesquisadores observaram o tecido hepático sob um microscópio, viram que a droga havia evitado a morte celular massiva e a necrose que normalmente ocorrem. Os fígados dos camundongos tratados pareciam muito mais saudáveis, com muito menos as teias de DNA prejudiciais obstruindo o tecido.

Talvez o mais importante, a droga mudou o desfecho para os animais. No grupo de camundongos que recebeu o gatilho da insuficiência hepática, mas nenhuma droga, cada um dos camundongos morreu dentro de quarenta e oito horas. No grupo que recebeu a droga antecipadamente, mais de um terço dos camundongos sobreviveu ao período completo de quarenta e oito horas. A droga não apenas fez os camundongos se sentirem melhor; ela os manteve vivos ao reduzir a inflamação e o dano celular específico causado pelos neutrófilos. Os pesquisadores também mediram os níveis de vários sinais inflamatórios no fígado e descobriram que a droga reduziu com sucesso a produção das mensageiros químicos que impulsionam a destruição.

Apesar desses resultados promissores, os pesquisadores são cautelosos sobre como descrevem as descobertas. Eles observam que, como a droga utilizada tem múltiplas formas de agir no corpo, não podem afirmar com absoluta certeza que a proteção veio exclusivamente do desligamento da chave GPR109A. É possível que a droga tenha ajudado o fígado de outras maneiras também. Eles também apontam que seu estudo foi feito em camundongos machos, portanto, ainda não se sabe se o mesmo mecanismo funciona da mesma forma em fêmeas. Além disso, embora tenham observado que a droga reduziu as teias de DNA, eles ainda não mapearam a cadeia exata de eventos dentro da célula que leva a essa redução.

O estudo conclui que bloquear a atividade associada a este receptor específico nos neutrófilos parece ser uma forma viável de reduzir a gravidade da insuficiência hepática aguda. Ao prevenir que as células brancas liberem suas teias destrutivas, a droga ajudou a preservar o fígado e melhorou as taxas de sobrevivência no experimento. Este trabalho oferece um caminho claro para cientistas que buscam novos tratamentos para esta condição mortal. Sugere que visar o comportamento dessas células imunes específicas pode oferecer uma nova estratégia para impedir que o corpo destrua seu próprio fígado, oferecendo esperança para pacientes que atualmente têm pouquíssimas opções quando seu fígado falha.