GPR109A-associated signaling and mepenzolate bromide in experimental acute liver failure

Cuando el hígado falla repentinamente, a menudo no se trata solo de un problema de un órgano dañado, sino de un caso en el que el propio sistema de defensa del cuerpo se vuelve contra sí mismo. El hígado es un filtro vital, pero cuando se ve abrumado por toxinas o infecciones, puede desencadenar una respuesta inflamatoria masiva y sistémica que mata las células sanas. En este entorno caótico, un tipo específico de glóbulo blanco llamado neutrófilo desempeña un papel central. Normalmente, estas células son los primeros respondedores del cuerpo, que corren hacia los sitios de infección para atrapar y matar a los invasores. Lo hacen disparando una red de fibras pegajosas hechas de su propio ADN, un proceso que crea una barrera física para detener a los patógenos. Sin embargo, en casos graves de insuficiencia hepática, este mecanismo de defensa entra en un estado de sobremarcha. Los neutrófilos liberan demasiadas de estas redes, que luego se quedan atrapadas en el tejido hepático, causando un mayor daño e inflamación que el órgano no puede sobrevivir. Los científicos han sabido durante mucho tiempo que detener esta liberación excesiva podría salvar vidas, pero no comprendían completamente el interruptor que la controla.

Un equipo de investigadores de la Universidad de Nantong en China investigó recientemente un interruptor molecular específico en la superficie de estos neutrófilos, conocido como GPR109A. Querían ver si este interruptor estaba involucrado en la liberación descontrolada de las redes de ADN durante la insuficiencia hepática aguda, y si podían apagarlo para proteger el hígado. Para hacer esto, analizaron muestras de sangre de pacientes que sufrían la condición y las compararon con personas sanas. Descubrieron que los neutrófilos de los pacientes enfermos tenían niveles significativamente más altos de este interruptor específico en comparación con los de personas sanas. Esto sugería que el interruptor estaba siendo impulsado a una marcha alta durante la enfermedad. Para probar si podían controlarlo, los investigadores utilizaron un fármaco llamado bromuro de mepenzolato. Si bien se sabe que este fármaco interactúa con este interruptor específico, también tiene otros efectos en el cuerpo, por lo que los investigadores fueron cuidadosos al observar qué sucedía cuando lo introducían en el sistema.

El equipo probó primero su idea en un entorno de laboratorio utilizando neutrófilos tomados de donantes sanos. Estimularon las células para que liberaran sus redes de ADN, un proceso que imita lo que sucede durante una infección. Cuando añadieron el fármaco a la mezcla, las células liberaron muchas menos redes. Repitieron esto con neutrófilos tomados directamente de pacientes con insuficiencia hepática, y el resultado fue el mismo: el fármaco redujo la cantidad de material de red pegajosa que las células producían. Esto confirmó que el fármaco podía mitigar la actividad de estas células en un entorno controlado.

Para ver si esto funcionaría en un cuerpo vivo, los investigadores recurrieron a un modelo de ratón. Crearon una forma grave de insuficiencia hepática en ratones inyectándoles una combinación de dos sustancias que desencadenan una respuesta inflamatoria rápida y mortal. En estos ratones, el tejido hepático se llenó de las redes de ADN, el órgano comenzó a morir y los animales sufrieron niveles altos de inflamación. Los investigadores administraron entonces al grupo de ratones el fármaco bromuro de mepenzolato veinticuatro horas antes de la inyección. Los resultados fueron impactantes. Los ratones que recibieron el fármaco tenían niveles mucho más bajos de enzimas hepáticas en su sangre, lo que es una señal de que las células hepáticas no estaban muriendo tan rápidamente. Cuando los investigadores observaron el tejido hepático bajo un microscopio, vieron que el fármaco había prevenido la muerte celular masiva y la necrosis que normalmente ocurre. Los hígados de los ratones tratados se veían mucho más sanos, con muchas menos redes de ADN dañinas obstruyendo el tejido.

Quizás lo más importante es que el fármaco cambió el desenlace para los animales. En el grupo de ratones que recibió el desencadenante de la insuficiencia hepática pero no el fármaco, cada uno de los ratones murió dentro de las cuarenta y ocho horas. En el grupo que recibió el fármaco previamente, más de un tercio de los ratones sobrevivió al periodo completo de cuarenta y ocho horas. El fármaco no solo hizo que los ratones se sintieran mejor; los mantuvo con vida al reducir la inflamación y el daño celular específico causado por los neutrófilos. Los investigadores también midieron los niveles de varias señales inflamatorias en el hígado y encontraron que el fármaco redujo con éxito la producción de los mensajeros químicos que impulsan la destrucción.

A pesar de estos resultados prometedores, los investigadores son cautelosos sobre cómo describen los hallazgos. Señalan que, debido a que el fármaco que utilizaron tiene múltiples formas de actuar en el cuerpo, no pueden afirmar con absoluta certeza que la protección provino únicamente de apagar el interruptor GPR109A. Es posible que el fármaco ayudara al hígado de otras maneras también. También señalan que su estudio se realizó en ratones machos, por lo que aún no se sabe si el mismo mecanismo funciona de la misma manera en las hembras. Además, aunque observaron que el fármaco reducía las redes de ADN, aún no han mapeado la cadena exacta de eventos dentro de la célula que conduce a esta reducción.

El estudio concluye que bloquear la actividad asociada con este receptor específico en los neutrófilos parece ser una vía viable para reducir la gravedad de la insuficiencia hepática aguda. Al prevenir que las células blancas liberen sus redes destructivas, el fármaco ayudó a preservar el hígado y mejoró las tasas de supervivencia en el experimento. Este trabajo proporciona un camino claro a seguir para los científicos que buscan nuevos tratamientos para esta condición mortal. Sugiere que atacar el comportamiento de estas células inmunitarias específicas podría ofrecer una nueva estrategia para detener al cuerpo de destruir su propio hígado, ofreciendo esperanza a los pacientes que actualmente tienen muy pocas opciones cuando su hígado falla.