An improved synthetic strategy for the multigram-scale synthesis of the PLK1 inhibitor plogosertib
यह शोध पत्र प्लोगोसर्टिब (plogosertib) के बहुग्राम-स्तर के उत्पादन के लिए एक अनुकूलित, क्रोमैटोग्राफी-मुक्त, अभिसारी (convergent) संश्लेषणात्मक मार्ग प्रस्तुत करता है, जो बेहतर प्रतिक्रिया स्थितियों और शुद्धिकरण रणनीतियों के माध्यम से 42.4% समग्र उपज और 99.9% शुद्धता प्राप्त करता है जो कॉलम क्रोमैटोग्राफी और दबावयुक्त हाइड्रोजनीकरण की आवश्यकता को समाप्त करते हैं।
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कैंसर अक्सर तब उत्पन्न होता है जब शरीर की कोशिकाएं अपनी वृद्धि को नियंत्रित करने की क्षमता खो देती हैं, और रुकने के बजाय अनिश्चित काल तक विभाजित होती रहती हैं। इस अनियंत्रित विभाजन को रोकने के लिए, वैज्ञानिक उन विशिष्ट तंत्रों को बाधित करने के तरीके खोजते हैं जिनका उपयोग कोशिकाएं अपने आनुवंशिक पदार्थ की नकल करने और उसे अलग करने के लिए करती हैं। इस मशीनरी का एक हिस्सा PLK1 नामक प्रोटीन है, जो कोशिका विभाजन के दौरान एक फोरमैन (पर्यवेक्षक) की तरह कार्य करता है, यह सुनिश्चित करता है कि कोशिका के दो भागों में विभाजित होने से पहले गुणसूत्र (क्रोमोसोम) सही ढंग से व्यवस्थित हों। जब यह प्रोटीन अत्यधिक सक्रिय हो जाता है, जैसा कि कई प्रकार के कैंसर में अक्सर होता है, तो यह ट्यूमर को बढ़ने और फैलने में मदद करता है। इसी कारण से, शोधकर्ता वर्षों से PLK1 को ब्लॉक करने वाले ड्रग्स (दवाएं) डिजाइन करने का प्रयास कर रहे हैं, जो प्रभावी रूप से कोशिका की विभाजन प्रक्रिया के सामने एक 'स्टॉप साइन' लगा सके। ऐसा ही एक ड्रग, जिसे प्लोगोसर्टिब (plogosertib) के रूप में जाना जाता है, उन्नत ठोस ट्यूमर और लिंफोमा के इलाज के लिए शुरुआती क्लिनिकल ट्रायल में आशाजनक परिणाम दिखा चुका है, लेकिन इसके व्यापक परीक्षण और उपचार के लिए पर्याप्त मात्रा में निर्माण करना एक कठिन विनिर्माण चुनौती रही है।
कठिनाई ड्रग के डिजाइन में नहीं, बल्कि इसके निर्माण के तरीके में है। प्लोगोसर्टिब जैसे जटिल अणुओं का निर्माण करना एक जटिल फर्नीचर को जोड़ने जैसा है; यदि निर्देश अक्षम हैं या उनके लिए खतरनाक उपकरणों की आवश्यकता है, तो प्रक्रिया बड़े पैमाने पर उत्पादन के लिए बहुत महंगी और जोखिम भरी हो जाती है। प्लोगोसर्टिब बनाने की मूल विधि, जिसका वर्णन इसे विकसित करने वाली कंपनी के पेटेंट में किया गया था, कुछ ऐसे चरणों पर निर्भर थी जो बड़े पैमाने पर विनिर्माण के लिए समस्याग्रस्त थे। एक चरण के लिए उच्च दबाव के तहत एक अत्यधिक प्रतिक्रियाशील धातु उत्प्रेरक (कैटलिस्ट) का उपयोग करना आवश्यक था, जो एक ऐसा सेटअप है जिसमें दुर्घटनाओं को रोकने के लिए विशेष, महंगे उपकरणों और सख्त सुरक्षा उपायों की आवश्यकता होती है। दूसरा चरण अणु के दो थोड़े अलग संस्करणों का मिश्रण पैदा करता था, जिससे उपयोगी संस्करण को बेकार वाले से अलग करने के लिए एक थकाऊ और बर्बादी भरा शुद्धिकरण (प्यूरीफिकेशन) प्रक्रिया की आवश्यकता होती थी। अंत में, ड्रग के दो मुख्य हिस्सों को जोड़ने वाले चरण में महंगे रसायनों का उपयोग किया गया था, जिससे अंतिम उत्पाद को साफ करना कठिन हो गया था।
शेनयांग फार्मास्युटिकल यूनिवर्सिटी और लियाओनिंग इंस्टीट्यूट ऑफ साइंस एंड टेक्नोलॉजी के शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब इस दवा के निर्माण के निर्देशों को फिर से लिखा है, जिससे एक सुरक्षित, स्वच्छ और अधिक कुशल मार्ग तैयार हुआ है। मूल, घुमावदार मार्ग का अनुसरण करने के बजाय, उन्होंने अणु के दो मुख्य हिस्सों को अलग-अलग बनाने और फिर अंत में उन्हें जोड़ने के लिए प्रक्रिया को फिर से डिजाइन किया। यह नई रणनीति खतरनाक उच्च-दबाव वाले उपकरणों की आवश्यकता को पूरी तरह से समाप्त कर देती है। प्रक्रिया के पहले आधे हिस्से में, जहाँ मूल विधि में उच्च-दबाव वाली हाइड्रोजन गैस का उपयोग किया गया था, शोधकर्ताओं ने एक सामान्य रसायनों के मिश्रण का उपयोग करने का तरीका खोजा जो उतना ही अच्छा काम करता है लेकिन सामान्य दबाव पर सुरक्षित रूप से संचालित होता है। केवल यह परिवर्तन ही एक महत्वपूर्ण सुरक्षा खतरे को हटा देता है और बड़ी मात्रा में दवा के उत्पादन के लिए बाधाओं को कम करता है।
टीम ने अणुओं के अनचाहे मिश्रण की समस्या को भी हल किया। मूल प्रक्रिया में, अनचाहा संस्करण हटाना कठिन था, जिससे कम उपज (यील्ड) और सामग्री की बर्बादी होती थी। नई रणनीति में वे रासायनिक समूह जो इस गड़बड़ी का कारण बनते हैं, उन्हें एक अलग चरण में पेश किया जाता है, जिससे शोधकर्ता वांछित संस्करण को अनचाहे संस्करण से बहुत पहले ही अलग कर सकते हैं। उन्होंने पाया कि अनचाहा संस्करण एक विशिष्ट विलायक (सॉल्वेंट) में आसानी से घुल जाता है जबकि वांछित संस्करण नहीं घुलता। इस मिश्रण को उस विलायक से धोकर, वे जटिल, महंगे शुद्धिकरण कॉलमों की आवश्यकता के बिना अशुद्धि को छान सकते थे। यह "स्लरी" (कीचड़ जैसी अवस्था) तकनीक एक सरल भौतिक पृथक्करण है जिसे बड़े पैमाने पर करना आसान है और यह प्राप्त होने वाली उपयोगी सामग्री की मात्रा में नाटकीय रूप रूप से सुधार करती है।
अंत में, शोधकर्ताओं ने ड्रग के दो हिस्सों को जोड़ने के लिए इस्तेमाल किए जाने वाले महंगे रसायनों को एक बहुत ही सरल विधि से बदल दिया। एक महंगे कपलिंग एजेंट का उपयोग करने के बजाय, उन्होंने एक हल्के एसिड का उपयोग किया ताकि दोनों हिस्से आपस में जुड़ सकें। इस बदलाव ने न केवल कच्चे माल की लागत को कम किया बल्कि अंतिम सफाई प्रक्रिया को भी सरल बना दिया। प्रत्येक नए चरण का व्यवस्थित रूप से परीक्षण और परिशोधन करके, टीम 99.9 प्रतिशत की शुद्धता के साथ प्लोगोसर्टिब का उत्पादन करने में सक्षम रही। बुनियादी शुरुआती सामग्री से शुरू होकर, पूरी प्रक्रिया अब कुल 42.4 प्रतिशत की दक्षता के साथ अंतिम दवा प्रदान करती है, जो पिछले प्रयासों की तुलना में एक महत्वपूर्ण सुधार है। यह कार्य प्रदर्शित करता है कि कार्यों के क्रम पर पुनर्विचार करके और अधिक सौम्य, व्यावहारिक रासायनिक प्रतिक्रियाओं को चुनकर, यह संभव है कि जटिल कैंसर से लड़ने वाली दवाओं को भविष्य के रोगियों के लिए अधिक सुलभ और विश्वसनीय बनाया जा सके।
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