An improved synthetic strategy for the multigram-scale synthesis of the PLK1 inhibitor plogosertib
Cet article présente une voie de synthèse convergente, optimisée et sans chromatographie, pour la production à l'échelle du multigramme du plogosertib, un inhibiteur de PLK1, atteignant un rendement global de 42,4 % et une pureté de 99,9 % grâce à l'amélioration des conditions de réaction et des stratégies de purification qui éliminent le besoin de chromatographie sur colonne et d'hydrogénation sous pression.
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Le cancer survient souvent lorsque les cellules du corps perdent leur capacité à contrôler leur propre croissance, se divisant sans fin au lieu de s'arrêter quand elles le devraient. Pour stopper cette division incontrôlée, les scientifiques cherchent des moyens d'interrompre la machinerie spécifique que les cellules utilisent pour copier et séparer leur matériel génétique. L'une de ces pièces de machinerie est une protéine appelée PLK1, qui agit comme un contremaître lors de la division cellulaire, s'assurant que les chromosomes sont triés correctement avant qu'une cellule ne se divise en deux. Lorsque cette protéine est suractive, comme c'est fréquemment le cas dans de nombreux types de cancer, elle aide les tumeurs à croître et à se propager. C'est pourquoi les chercheurs passent des années à essayer de concevoir des médicaments capables de bloquer la PLK1, mettant ainsi un panneau "stop" devant le processus de division de la cellule. Un tel médicament, connu sous le nom de plogosertib, s'est montré prometteur lors d'essais cliniques précoces pour le traitement de tumeurs solides avancées et de lymphomes, mais la fabrication d'une quantité suffisante pour des tests et des traitements à grande échelle a représenté un défi de fabrication difficile.
La difficulté ne réside pas dans la conception du médicament, mais dans sa construction. Créer des molécules complexes comme le plogosertib revient un peu à assembler un meuble complexe ; si les instructions sont inefficaces ou nécessitent des outils dangereux, le processus devient trop coûteux et risqué pour être transposé à une production de masse. La méthode originale pour fabriquer le plogosertib, décrite dans un brevet par l'entreprise qui l'a développé, reposait sur quelques étapes qui étaient problématiques pour une fabrication à grande échelle. Une étape nécessitait l'utilisation d'un catalyseur métallique hautement réactif sous haute pression, une installation qui exige un équipement spécialisé et coûteux ainsi que des mesures de sécurité strictes pour prévenir les accidents. Une autre étape produisait un mélange de deux versions légèrement différentes de la molécule, nécessitant un processus de purification fastidieux et coûteux pour séparer la version utile de la version inutile. Enfin, l'étape qui joignait les deux parties principales du médicament reposait sur des produits chimiques coûteux qui rendaient le nettoyage du produit final difficile.
Une équipe de chercheurs de l'Université de pharmacie de Shenyang et de l'Institut de science de Liaoning a maintenant réécrit les instructions pour construire ce médicament, créant une voie plus sûre, plus propre et plus efficace. Au lieu de suivre la route sinueuse originale, ils ont redessiné le processus pour construire les deux parties principales de la molécule séparément, puis pour les joindre à la toute fin. Cette nouvelle stratégie évite entièrement l'équipement dangereux à haute pression. Dans la première moitié du processus, là où la méthode originale utilisait de l'hydrogène gazeux à haute pression, les chercheurs ont trouvé un moyen d'utiliser un simple mélange de produits chimiques courants qui fonctionne tout aussi bien mais opère en toute sécurité à pression normale. Ce changement seul élimine un danger important pour la sécurité et abaisse la barrière à la production du médicament en grandes quantités.
L'équipe a également résolu le problème du mélange indésirable de molécules. Dans le processus original, la version indésirable était difficile à éliminer, entraînant de faibles rendements et un gaspillage de matériel. La nouvelle stratégie introduit les groupes chimiques qui causent ce mélange à une étape différente, permettant aux chercheurs de séparer la version désirée de la version indésirable beaucoup plus tôt. Ils ont découvert que la version indésirable se dissout facilement dans un solvant spécifique tandis que la version désirée ne le fait pas. En lavant simplement le mélange avec ce solvant, ils pouvaient filtrer l'impureté sans avoir besoin de colonnes de purification complexes et coûteuses. Cette technique de « slurry » (bouillie) est une séparation physique directe qui est facile à réaliser à grande échelle et améliore considérablement la quantité de matériel utilisable récupéré.
Enfin, les chercheurs ont remplacé les produits chimiques coûteux utilisés pour joindre les deux moitiés du médicament par une méthode beaucoup plus simple. Au lieu d'utiliser un agent de couplage coûteux, ils ont utilisé un acide doux pour encourager les deux pièces à s'assembler. Ce changement a non seulement réduit le coût des matières premières, mais a également simplifié le processus de nettoyage final. En testant et en affinant systématiquement chaque étape de cette nouvelle voie, l'équipe a pu produire du plogosertib avec une pureté de 99,9 pour cent. L'ensemble du processus, en partant d'une matière première de base, offre désormais un rendement total de 42,4 pour cent pour le médicament final, une amélioration significative par rapport aux tentatives précédentes. Ce travail démontre qu'en repensant l'ordre des opérations et en choisissant des réactions chimiques plus douces et plus pratiques, il est possible de rendre les médicaments complexes luttant contre le cancer plus accessibles et plus fiables pour les futurs patients.
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