An improved synthetic strategy for the multigram-scale synthesis of the PLK1 inhibitor plogosertib
Este artículo presenta una ruta de síntesis convergente, optimizada y libre de cromatografía para la producción a escala de varios gramos del inhibidor de PLK1 plogosertib, logrando un rendimiento global del 42.4% y una pureza del 99.9% mediante condiciones de reacción y estrategias de purificación mejoradas que eliminan la necesidad de cromatografía de columna e hidrogenación presurizada.
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El cáncer surge a menudo cuando las células del cuerpo pierden su capacidad de controlar su propio crecimiento, dividiéndose sin cesar en lugar de detenerse cuando deberían hacerlo. Para detener esta división incontrolada, los científicos buscan formas de interrumpir la maquinaria específica que las células utilizan para copiar y separar su material genético. Una de esas piezas de maquinaria es una proteína llamada PLK1, que actúa como un capataz durante la división celular, asegurando que los cromosomas se clasifiquen correctamente antes de que una célula se divida en dos. Cuando esta proteína está hiperactiva, como ocurre con frecuencia en muchos tipos de cáncer, ayuda a que los tumores crezcan y se propaguen. Debido a esto, los investigadores han pasado años intentando diseñar fármacos que puedan bloquear la PLK1, poniendo efectivamente una señal de alto frente al proceso de división celular. Uno de estos fármacos, conocido como plogosertib, ha mostrado resultados prometedores en ensayos clínicos iniciales para el tratamiento de tumores sólidos avanzados y linfomas, pero fabricar suficiente cantidad de él para pruebas y tratamientos generalizados ha sido un difícil desafío de fabricación.
La dificultad no reside en el diseño del fármaco, sino en cómo se construye. Crear moléculas complejas como el plogosertib es un poco como ensamblar una pieza de mobiliario intrincada; si las instrucciones son ineficientes o requieren herramientas peligrosas, el proceso se vuelve demasiado costoso y riesgoso para escalarlo a una producción masiva. El método original para fabricar plogosertib, descrito en una patente de la empresa que lo desarrolló, dependía de unos pocos pasos que eran problemáticos para la fabricación a gran escala. Un paso requería el uso de un catalizador metálico altamente reactivo bajo alta presión, una configuración que exige equipos especializados y costosos, así como estrictas medidas de seguridad para prevenir accidentes. Otro paso producía una mezcla de dos versiones ligeramente diferentes de la molécula, lo que requería un proceso de purificación tedioso y de desperdicio para separar la versión útil de la inútil. Finalmente, el paso que unía las dos partes principales del fármaco dependía de productos químicos costosos que dificultaban la limpieza del producto final.
Un equipo de investigadores de la Universidad Farmacéutica de Shenyang y del Instituto de Ciencia y Tecnología de Liaoning ha reescrito ahora las instrucciones para construir este fármaco, creando una vía más segura, limpia y eficiente. En lugar de seguir la ruta original, sinuosa, rediseñaron el proceso para construir las dos partes principales de la molécula por separado y luego unirlas al final. Esta nueva estrategia evita por completo el peligroso equipo de alta presión. En la primera mitad del proceso, donde el método original utilizaba gas hidrógeno a alta presión, los investigadores encontraron una forma de utilizar una mezcla simple de productos químicos comunes que funciona igual de bien pero que opera de forma segura a presión normal. Este cambio por sí solo elimina un peligro significativo para la seguridad y reduce la barrera para producir el fármaco en grandes cantidades.
El equipo también resolvió el problema de la mezcla no deseada de moléculas. En el proceso original, la versión no deseada era difícil de eliminar, lo que provocaba bajos rendimientos y desperdicio de material. La nueva estrategia introduce los grupos químicos que causan este error en una etapa diferente, permitiendo a los investigadores separar la versión deseada de la no deseada mucho antes. Descubrieron que la versión no deseada se disuelve fácilmente en un disolvente específico mientras que la versión deseada no lo hace. Al simplemente lavar la mezcla con este disolvente, pudieron filtrar la impureza sin necesidad de columnas de purificación complejas y costosas. Esta técnica de "lechada" (slurry) es una separación física sencilla que es fácil de realizar a gran escala y mejora drásticamente la cantidad de material utilizable recuperado.
Finalmente, los investigadores reemplazaron los productos químicos costosos utilizados para unir las dos mitades del fármaco con un método mucho más simple. En lugar de utilizar un agente de acoplamiento costoso, utilizaron un ácido suave para fomentar que las dos piezas se unieran. Este cambio no solo redujo el costo de las materias primas, sino que también simplificó el proceso de limpieza final. Al probar y refinar sistemáticamente cada paso de esta nueva ruta, el equipo pudo producir plogosertib con una pureza del 99,9 por ciento. Todo el proceso, partiendo de una materia prima básica, ahora produce el fármaco final con una eficiencia total del 42,4 por ciento, una mejora significativa respecto a los intentos anteriores. Este trabajo demuestra que, al repensar el orden de las operaciones y elegir reacciones químicas más suaves y prácticas, es posible hacer que los fármacos complejos contra el cáncer sean más accesibles y fiables para los futuros pacientes.
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