An improved synthetic strategy for the multigram-scale synthesis of the PLK1 inhibitor plogosertib

Kanker ontstaat vaak wanneer de cellen van het lichaam hun vermogen verliezen om hun eigen groei te beheersen, waardoor ze eindeloos blijven delen in plaats van te stoppen wanneer dat zou moeten. Om deze ongecontroleerde deling te stoppen, zoeken wetenschappers naar manieren om de specifieke machinerie te onderbreken die cellen gebruiken om hun genetisch materiaal te kopiëren en te scheiden. Een dergelijk onderdeel van de machinerie is een eiwit genaamd PLK1, dat fungeert als een opzichter tijdens de celdeling, waarbij het ervoor zorgt dat chromosomen correct worden gesorteerd voordat een cel zich in tweeën splitst. Wanneer dit eiwit overactief is, wat in veel soorten kanker vaak het geval is, helpt het tumoren te laten groeien en uit te zaaien. Daarom hebben onderzoekers jarenlang geprobeerd medicijnen te ontwerpen die PLK1 kunnen blokkeren, wat effectief een stopbord plaatst voor het delingsproces van de cel. Een dergelijk medicijn, bekend als plogosertib, heeft veelbelovend gebleken in vroege klinische studies voor de behandeling van gevorderde solide tumoren en lymfoom, maar het produceren van voldoende hoeveelheden ervan voor grootschalig testen en behandeling is een moeilijke uitdaging geweest op het gebied van productie.

De moeilijkheid ligt niet in het ontwerp van het medicijn, maar in de manier waarop het wordt gebouwd. Het creëren van complexe moleculen zoals plogosertib is een beetje als het assembleren van een ingewikkeld meubelstuk; als de instructies inefficiënt zijn of gevaarlijke gereedschappen vereisen, wordt het proces te kostbaar en riskant om op te schalen voor massaproductie. De oorspronkelijke methode voor het maken van plogosertib, beschreven in een patent van het bedrijf dat het heeft ontwikkeld, vertrouwde op een paar stappen die problematisch waren voor grootschalige productie. Eén stap vereiste het gebruik van een hoogreactieve metaalkatalysator onder hoge druk, een opstelling die gespecialiseerde, dure apparatuur en strikte veiligheidsmaatregelen vereist om ongelukken te voorkomen. Een andere stap produceerde een mengsel van twee licht verschillende versies van het molecuul, wat een tijdrovend en verspillend zuiveringsproces vereiste om de nuttige versie van de nutteloze te scheiden. Ten slotte vertrouwde de stap die de twee hoofddelen van het medicijn aan elkaar verbond op dure chemicaliën, waardoor het eindproduct moeilijk schoon te maken was.

Een team van onderzoekers van de Shenyang Pharmaceutical University en het Liaoning Institute of Science and Technology heeft de instructies voor het bouwen van dit medicijn nu herschreven, waardoor ze een veiliger, schoner en efficiënter pad hebben gecreëerd. In plaats van de oorspronkelijke, kronkelige route te volgen, hebben ze het proces herontworpen door de twee hoofddelen van het molecuul apart te bouwen en deze pas aan het einde samen te voegen. Deze nieuwe strategie vermijdt de gevaarlijke hogedrukapparatuur volledig. In het eerste deel van het proces, waar de oorspronkelijke methode hoogdrukwaterstofgas gebruikte, hebben de onderzoekers een manier gevonden om een eenvoudige mengeling van veelvoorkomende chemicaliën te gebruiken die net zo goed werkt, maar veilig werkt bij normale druk. Deze verandering alleen al neemt een aanzienlijk veiligheidsrisico weg en verlaagt de drempel voor het produceren van het medicijn in grote hoeveelheden.

Het team heeft ook het probleem van de ongewenste mengeling van moleculen opgelost. In het oorspronkelijke proces was de ongewenste versie moeilijk te verwijderen, wat leidde tot lage opbrengsten en verspilling van materiaal. De nieuwe strategie introduceert de chemische groepen die deze verwarring veroorzaken in een andere fase, waardoor de onderzoekers de gewenste versie veel eerder van de ongewenste versie kunnen scheiden. Ze ontdekten dat de ongewenste versie gemakkelijk oplost in een specifiek oplosmiddel, terwijl de gewenste versie dat niet doet. Door het mengsel simpelweg met dit oplosmiddel te wassen, konden ze de onzuiverheid eruit filteren zonder complexe, dure zuiveringskolommen nodig te hebben. Deze "slurry"-techniek is een eenvoudige fysieke scheiding die gemakkelijk op grote schaal kan worden uitgevoerd en de hoeveelheid bruikbaar materiaal drastisch verhoogt.

Ten slotte hebben de onderzoekers de dure chemicaliën die gebruikt werden om de twee helften van het medicijn samen te voegen, vervangen door een veel eenvoudigere methode. In plaats van een kostbare koppelingsagent te gebruiken, gebruikten ze een milde zuur om de twee stukken aan elkaar te laten klikken. Deze verandering verminderde niet alleen de kosten van de grondstoffen, maar vereenvoudigde ook het uiteindelijke reinigingsproces. Door elke stap van deze nieuwe route systematisch te testen en te verfijnen, was het team in staat om plogosertib met een zuiverheid van 99,9 procent te produceren. Het hele proces, beginnend bij een basisgrondstof, levert nu het uiteindelijke medicijn op met een totale efficiëntie van 42,4 procent, wat een aanzienlijke verbetering is ten opzichte van eerdere pogingen. Dit werk toont aan dat door het heroverwegen van de volgorde van handelingen en het kiezen van zachtere, meer praktische chemische reacties, het mogelijk is om complexe kankerbestrijdende medicijnen toegankelijker en betrouwbaarder te maken voor toekomstige patiënten.