An improved synthetic strategy for the multigram-scale synthesis of the PLK1 inhibitor plogosertib
본 논문은 개선된 반응 조건과 컬럼 크로마토그래피 및 가압 수소화 공정을 제거한 정제 전략을 통해, PLK1 억제제인 플로고세르팁(plogosertib)의 다그램 규모 생산을 위한 최적화된 크로마토그래피 프리(chromatography-free) 수렴적 합성 경로를 제시하며, 이를 통해 42.4%의 총 수율과 99.9%의 순도를 달성하였다.
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암은 종종 신체의 세포가 스스로의 성장을 조절하는 능력을 상실하여, 멈춰야 할 때 멈추지 않고 끝없이 분열할 때 발생합니다. 이러한 통제되지 않는 분열을 막기 위해, 과학자들은 세포가 유전 물질을 복제하고 분리할 때 사용하는 특정 기계 장치를 방해하는 방법을 찾고 있습니다. 이러한 기계 장치 중 하나는 PLK1이라고 불리는 단백질로, 세포 분열 중에 염색체가 올바르게 분류되도록 보장하는 현장 감독관과 같은 역할을 합니다. 이 단백질이 과도하게 활성화되면(많은 유형의 암에서 자주 나타나는 현상입니다), 종양이 성장하고 퍼지는 것을 돕게 됩니다. 이 때문에 연구자들은 PLK1을 차단하여 세포의 분열 과정 앞에 정지 표지판을 세우는 것과 같은 효과를 내는 약물을 설계하기 위해 수년간 노력해 왔습니다. 플로고세르팁(plogosertib)으로 알려진 한 약물은 진행성 고형암과 림프종 치료를 위한 초기 임상 시험에서 가능성을 보여주었으나, 이를 광범위한 테스트와 치료를 위해 대량으로 제조하는 것은 어려운 제조상의 과제였습니다.
그 어려움은 약물의 설계가 아니라, 그것을 어떻게 만드는지에 있습니다. 플로고세르팁과 같은 복잡한 분자를 만드는 것은 마치 정교한 가구를 조립하는 것과 비슷합니다. 만약 지침이 비효율적이거나 위험한 도구를 필요로 한다면, 그 과정은 대량 생산을 위해 규모를 키우기에 너무 비용이 많이 들고 위험해집니다. 개발사가 특허에 기술한 플로고세르팁의 원래 제조법은 대규모 제조에 문제가 있는 몇 가지 단계에 의존했습니다. 한 단계에서는 고압 환경에서 매우 반응성이 높은 금속 촉매를 사용해야 했는데, 이 설정은 사고를 예방하기 위한 특수하고 값비싼 장비와 엄격한 안전 조치를 요구합니다. 또 다른 단계에서는 두 가지의 약간 다른 버전의 분자가 혼합되어 생성되었는데, 이는 유용한 버전을 쓸모없는 버전으로부터 분리하기 위해 지루하고 낭비적인 정제 과정을 필요로 했습니다. 마지막으로, 약물의 두 주요 부분을 결합하는 단계는 최종 생성물을 정화하기 어렵게 만드는 값비싼 화학 물질에 의존했습니다.
선양 제약 대학교(Shenyang Pharmaceutical University)와 랴오닝 과학기술 대학교(Liaoning Institute of Science and Technology)의 연구팀은 이제 이 약물을 만드는 지침을 새로 작성하여, 더 안전하고 깨끗하며 효율적인 경로를 만들어냈습니다. 연구진은 원래의 구불구불한 경로를 따르는 대신, 분자의 두 주요 부분을 별도로 만든 다음 마지막에 이들을 결합하는 방식으로 공정을 재설계했습니다. 이 새로운 전략은 위험한 고압 장비를 완전히 피합니다. 원래 방식에서 고압 수소 가스를 사용했던 첫 번째 공정 단계에서, 연구진은 일반적인 화학 물질의 혼합물을 사용하여 고압 없이도 똑같이 잘 작동하면서도 안전하게 운영할 수 있는 방법을 찾아냈습니다. 이 변화 하나만으로도 상당한 안전상의 위험 요소를 제거하고 약물을 대량으로 생산할 수 있는 장벽을 낮추었습니다.
연구팀은 또한 원치 않는 분자의 혼합물 문제도 해결했습니다. 원래의 공정에서는 원치 않는 버전이 제거하기 어려워 수율이 낮고 재료가 낭비되었습니다. 새로운 전략은 혼합을 일으키는 화학 그룹을 다른 단계에서 도입함으로써, 연구진이 원하는 버전을 원치 않는 것보다 훨씬 일찍 분리할 수 있도록 했습니다. 연구진은 원치 않는 버전이 특정 용매에 쉽게 녹는 반면, 원하는 버전은 녹지 않는다는 사실을 발견했습니다. 이 혼합물을 해당 용매로 단순히 씻어내는 것만으로도 복잡하고 값비싼 정제 컬럼 없이 불순물을 걸러낼 수 있었습니다. 이 "슬러리(slurry)" 기술은 대규모로 수행하기 쉬운 간단한 물리적 분리 방법이며, 회수되는 유용 재료의 양을 극적으로 향ol상시킵니다.
마지막으로, 연구진은 약물의 두 부분을 결합하는 데 사용되는 값비싼 화학 물질을 훨씬 단순한 방법으로 대체했습니다. 값비싼 커플링 시약을 사용하는 대신, 두 조각이 서로 맞물리도록 유도하기 위해 약한 산을 사용했습니다. 이 변화는 원료의 비용을 줄였을 뿐만 아니라 최종 세척 과정도 단순화했습니다. 각 단계를 체계적으로 테스트하고 개선함으로써, 연구팀은 99.9%의 순도로 플로고세르팁을 생산할 수 있었습니다. 기초적인 출발 물질로부터 시작하는 전체 공정의 총 효율은 42.4%에 달하며, 이는 이전의 시도들에 비해 크게 개선된 수치입니다. 이 연구는 운영 순서를 재고하고 더 부드럽고 실용적인 화학 반응을 선택함으로써, 복잡한 항암제를 미래의 환자들에게 더 접근하기 쉽고 신뢰할 수 있게 만드는 것이 가능하다는 것을 보여줍니다.
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