An improved synthetic strategy for the multigram-scale synthesis of the PLK1 inhibitor plogosertib
本文提出了一种优化的、无需色谱分离的、收敛型合成路线，用于多克级规模生产 PLK1 抑制剂 plogosertib，通过改进反应条件和纯化策略，在实现 42.4% 总收率和 99.9% 纯度的同时，消除了对柱层析分离和加压氢化的需求。
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癌症通常发生在人体细胞失去控制自身生长能力时，即细胞在应该停止时仍无休止地分裂。为了阻止这种不受控制的分裂，科学家们一直在寻找能够中断细胞复制和分离遗传物质的特定机制的方法。其中一个这样的机制是名为 PLK1 的蛋白质，它在细胞分裂过程中扮演着类似“工头”的角色，确保染色体在细胞分裂成两个之前被正确排序。当这种蛋白质过度活跃时（这在许多类型的癌症中经常发生），它会促进肿瘤的生长和扩散。正因如此，研究人员多年来一直致力于设计能够阻断 PLK1 的药物，从而有效地在细胞分裂过程中设置一个“停止”标志。其中一种被称为 plogosertib 的药物在治疗晚期实体瘤和淋巴瘤的早期临床试验中展现出了前景，但制造足以进行广泛测试和治疗的药量一直是一个困难的制造挑战。
困难之处不在于药物的设计，而在于它的构建方式。制造像 plogosertib 这样复杂的分子有点像组装一件复杂的家具；如果说明书效率低下或需要危险的工具，整个过程就会变得成本过高且风险巨大，难以扩大规模进行大规模生产。开发该药物的公司在其专利中描述的原始制备方法依赖于几个存在问题的步骤。其中一个步骤需要使用一种高反应性的金属催化剂并在高压下运行，这种装置需要专门且昂贵的设备以及严格的安全措施来防止事故。另一个步骤会产生两种略有不同的分子版本的混合物，需要繁琐且浪费的纯化过程来将有用的版本与无用的版本分离。最后，将药物两个主要部分连接在一起的步骤依赖于昂贵的化学品，使得最终产品的清理变得困难。
来自沈阳药科大学和辽宁科技学院的研究团队现在重新编写了构建这种药物的“说明书”，创造了一条更安全、更清洁且更高效的路径。他们没有遵循原有的迂回路线，而是重新设计了工艺，先分别构建分子的两个主要部分，然后在最后阶段将它们连接在一起。这种新策略完全避免了危险的高压设备。在原方法使用高压氢气的第一个环节中，研究人员发现了一种使用常见化学品混合物的方法，这种方法效果同样出色，但可以在常压下安全运行。仅这一项改变就消除了重大的安全隐患，并降低了大规模生产该药物的门槛。
该团队还解决了分子混合物产生的问题。在原始工艺中，不想要的版本很难去除，导致产量低且材料浪费。新策略在不同的阶段引入导致这种混淆的化学基团，使研究人员能够在更早阶段将目标版本与不想要的版本分离出来。他们发现，不想要的版本易溶于一种特定的溶剂，而目标版本则不溶。通过简单地用这种溶剂清洗混合物，他们就可以过滤掉杂质，而无需使用复杂且昂贵的纯化柱。这种“浆料”技术是一种简单的物理分离方法，易于在大规模生产中执行，并显著提高了可用材料的回收率。
最后，研究人员用一种更简单的方法取代了用于连接药物两部分的昂贵化学品。他们没有使用昂贵的偶联剂，而是使用一种温和的酸来促使这两个部分“扣合”在一起。这一改变不仅降低了原材料的成本，还简化了最终的清洗过程。通过系统地测试和完善这条新路径的每一步，团队成功生产出了纯度高达 99.9% 的 plogosertib。从基础起始原料开始，整个过程现在的总产率达到了 42.4%，较之前的尝试有了显著提高。这项工作表明，通过重新思考操作顺序并选择更温和、更实用的化学反应，制造复杂的抗癌药物可以变得更加容易获取且更加可靠，造福未来的患者。
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