An improved synthetic strategy for the multigram-scale synthesis of the PLK1 inhibitor plogosertib

Krebs entsteht oft, wenn die Zellen des Körpers ihre Fähigkeit verlieren, ihr eigenes Wachstum zu kontrollieren, und sich unaufhörlich teilen, anstatt aufzuhören, wenn sie sollten. Um diese unkontrollierte Teilung zu stoppen, suchen Wissenschaftler nach Wegen, die spezifische Maschinerie zu unterbrechen, die Zellen zur Kopie und Trennung ihres genetischen Materials verwenden. Ein solches Teil der Maschinerie ist ein Protein namens PLK1, das wie ein Vorarbeiter während der Zellteilung fungiert und sicherstellt, dass die Chromosomen korrekt sortiert werden, bevor sich eine Zelle in zwei aufteilt. Wenn dieses Protein überaktiv ist, wie es bei vielen Arten von Krebs häufig der Fall ist, hilft es Tumoren zu wachsen und zu streuen. Aus diesem Grund versuchen Forscher seit Jahren, Medikamente zu entwickeln, die PLK1 blockieren können, was effektiv ein Stoppschild vor den Teilungsprozess der Zelle setzt. Ein solches Medikament, bekannt als Plogosertib, hat sich in frühen klinischen Studien bei der Behandlung fortgeschrittener solider Tumore und Lymphome vielversprechend gezeigt, aber die Herstellung genügend großer Mengen für weit verbreitete Tests und Behandlungen war eine schwierige fertigungstechnische Herausforderung.

Die Schwierigkeit liegt nicht im Design des Medikaments, sondern darin, wie es aufgebaut wird. Das Erstellen komplexer Moleküle wie Plogosertib ist ein wenig so, als würde man ein kompliziertes Möbelstück zusammenbauen; wenn die Anleitungen ineffizient sind oder gefährliche Werkzeuge erfordern, wird der Prozess zu kostspielig und riskant, um ihn für die Massenproduktion hochzufahren. Die ursprüngliche Methode zur Herstellung von Plogosertib, die in einem Patent des entwickelnden Unternehmens beschrieben wurde, stützte sich auf einige Schritte, die für die großtechnische Fertigung problematisch waren. Ein Schritt erforderte die Verwendung eines hochreaktiven Metallkatalysators unter hohem Druck, ein Aufbau, der spezialisierte, teure Ausrüstung und strenge Sicherheitsmaßnahmen erfordert, um Unfälle zu verhindern. Ein anderer Schritt erzeugte ein Gemisch aus zwei leicht unterschiedlichen Versionen des Moleküls, was einen mühsamen und verschwenderischen Reinigungsprozess erforderte, um die nützliche Version von der nutzlosen zu trennen. Schließlich beruhte der Schritt, der die beiden Hauptteile des Medikaments zusammenfügte, auf teuren Chemikalien, die die Reinigung des Endprodukts erschwerten.

Ein Team von Forschern der Shenyang Pharmaceutical University und des Liaoning Institute of Science and Technology hat nun die Anleitungen zum Bau dieses Medikaments neu geschrieben und einen sichereren, saubereren und effizienteren Weg geschaffen. Anstatt der ursprünglichen, gewundenen Route zu folgen, haben die Forscher den Prozess so umgestaltet, dass die zwei Hauptteile des Moleküls separat aufgebaut und dann ganz am Ende zusammengefügt werden. Diese neue Strategie vermeidet die gefährliche Hochdruckausrüstung vollständig. Im ersten Teil des Prozesses, in dem die ursprüngliche Methode hochdruckfähiges Wasserstoffgas verwendete, fanden die Forscher einen Weg, eine einfache Mischung aus gängigen Chemikalien zu verwenden, die genauso gut funktioniert, aber sicher bei Normaldruck arbeitet. Diese Änderung allein beseitigt eine erhebliche Sicherheitsgefahr und senkt die Hürde für die Produktion des Medikaments in großen Mengen.

Das Team löste auch das Problem der unerwünschten Molekülmischung. Im ursprünglichen Prozess war die unerwünschte Version schwer zu entfernen, was zu geringen Ausbeuten und Materialverschwendung führte. Die neue Strategie führt die chemischen Gruppen, die diese Verwechslung verursachen, in einem anderen Stadium ein, sodass die Forscher die gewünschte Version viel früher von der unerwünschten trennen können. Sie entdeckten, dass sich die unerwünschte Version in einem bestimmten Lösungsmittel leicht löst, während die gewünschte Version dies nicht tut. Durch einfaches Waschen des Gemisches mit diesem Lösungsmittel konnten sie die Verunreinigung herausfiltern, ohne komplexe, teure Reinigungssäulen zu benötigen. Diese „Slurry“-Technik (Schlämmen) ist eine einfache physikalische Trennung, die leicht im großen Maßstab durchzuführen ist und die Menge des nutzbaren Materials drastisch verbessert.

Schließlich ersetzten die Forscher die teuren Chemikalien, die zum Zusammenfügen der beiden Hälften des Medikaments verwendet wurden, durch eine viel einfachere Methode. Anstatt ein kostspieliges Kopplungsreagenz zu verwenden, nutzten sie eine milde Säure, um die beiden Teile dazu zu bewegen, zusammenzuschnappen. Diese Änderung reduzierte nicht nur die Kosten für die Rohstoffe, sondern vereinfachte auch den abschließenden Reinigungsprozess. Durch systematisches Testen und Verfeinern jeden Schritt dieses neuen Weges war das Team in der Lage, Plogosertib mit einer Reinheit von 99,9 Prozent herzustellen. Der gesamte Prozess, beginnend mit einem einfachen Ausgangsmaterial, liefert nun das fertige Medikament mit einer Gesamteffizienz von 42,4 Prozent, was eine signifikante Verbesserung gegenüber früheren Versuchen darstellt. Diese Arbeit zeigt, dass es durch das Überdenken der Reihenfolge der Abläufe und die Wahl sanfterer, praktischerer chemischer Reaktionen möglich ist, komplexe krebsbekämpfende Medikamente für zukünftige Patienten zugänglicher und zuverlässiger zu machen.